Tykktarmskreft: Cellegiftbehandling med cyclofosfamid hos deg med spredning fra tarmkreft og TP53-genfeil

Om studien

I p53 tarmkreft-studien får du som har spredning fra tarmkreft behandling med cellegiften cyclofosfamid. Vi finner ut om genfeil i TP53-genet eller andre sentrale gener i kreftsvulsten er avgjørende for om du responderer på behandlingen eller ikke.

Vi har i innledende kliniske forsøk, gjort hos pasienter med brystkreft, sett at pasienter som har TP53-genfeil kan ha god effekt av cellegiften cyclofosfamid gitt i høye doser hver andre uke.

Vitenskapelig tittel

Behandling av pasienter med TP53 mutert tykktarmskreft med dose-fortettet cyclofosfamid

Les mer om studien

Prosjektside i Cristin (Current Research Information System in Norway)

Informasjon om deltakelse

Pågående, rekruttering ikke begynt eller avsluttet

Hvem kan delta?

Pasienter med spredning fra tarmkreft kan inkluderes i studien etter at standard behandling, inkludert behandling med oxaliplatin, irinotecan og eventuelt EGFR hemmer, er prøvd til progress eller funnet å ikke være tjenelig for pasienten grunnet uakseptable bivirkninger.

Det er kun du som får påvist mutasjon i TP53-genet som får behandling i henhold til studien. Øvrige pasienter blir fulgt opp og behandlet tilsvarende det de ville blitt om de ikke hadde deltatt i studien.

Andre inklusjonskriterier

Minst en av spredningssvulstene må være tilgjengelig for biopsi (vevsprøve)
WHO funksjonsklasse 0-1
Alder må være over 18 år
Klinisk og/eller radiologisk evaluerbar brystkreftsykdom, i.h.t. RECIST kriteriene.
Radiologiske undersøkelser (CT thorax/abdomen) og ultralyd av hjertet (ecco cor) må gjennomføres innenfor 28 dager før oppstart behandling i studien.
Før du starter screening i studien må du undertegne informert samtykke, i.h.t. nasjonale og lokale retningslinjer.
Blodprøvekrav:
 Neutrofile > 1.5 x 109/L
 Blodplater > 100 x 109/L
 Bilirubin < 20 µmol/L
 Serum kreatinin < 1.5 x ULN

Eksklusjonskriterier

Andre sykdommer, inkludert, men ikke begrenset til, redusert nyre-, lever- eller beinmargsfunksjon som gjør at cellegiftbehandling som planlagt i studien ikke kan gis.
Kjent hypersensitivitet for cyclofosfamid, dens metabolitter eller andre innholdsstoffer i infusjonsløsningen.
Psykologiske, familiære, sosiale eller geografiske forhold som kan gjøre det umulig å følge studieprotokollen og oppfølging etter behandling. Disse forholdene bør diskuteres med pasienten før han/hun vurderes for inklusjon i studien.
Gravide og ammende pasienter kan ikke inkluderes.
Pasienten kan ikke avgi informert samtykke eller følge de retningslinjer som studieprotokollen krever, bedømt av studielegen.
Kliniske tegn på alvorlig koagulopati. Tidligere arterielle eller venøse tromboser eller embolier er ingen absolutt kontraindikasjon mot deltakelse i studien, med mindre studielegen vurderer deltakelse som altfor risikabelt.

Hva innebærer studien?

I kreftsvulster har cellene spesielle genskader som gjør at de oppfører seg slik de gjør. Et gen som ofte er ødelagt i kreftceller er det såkalte «vaktpost-genet», eller TP53. 50 % av alle tykktarmskreftsvulster har skade i dette genet.

Tidligere forskning utført her hos oss og andre steder i verden viser at skader på TP53 genet nedsetter følsomheten og effekten av enkelte former for cellegift ved ulike krefttyper. På den andre siden begynner det å komme resultater som viser at pasienter med slike mutasjoner har svært god nytte av en annen cellegift som kalles cyklofosfamid, og da spesielt om vi gir dette i høye doser, og hver 2. uke, istedenfor hver 3. uke.

Vi har prøvd denne behandlingen hos et par brystkreftpasienter med TP53 genfeil med meget god effekt. På dette grunnlaget ønsker vi å teste ut slik behandling også hos 50 pasienter med tykktarms- og endetarmskreft med TP53 mutasjoner i svulstvevet. Samtidig kjører vi tilsvarende studier for pasienter med brystkreft.

Undersøkelser, blodprøver og annet du må gjennom

Dersom du ønsker å delta i studien, må vi ta en prøve av en av kreftsvulstene dine og analysere den med tanke på om du har en TP53 mutasjon i svulstvevet. Vi antar at vel 50 % av de pasienter som blir spurt om å delta vil ha TP53 mutasjoner i svulsten. I tillegg må vi ta en ekstra blodprøve av deg, da vi også må analysere vanlig vev (hvite blodlegemer) for sikkert å kunne avgjøre om du har en slik mutasjon. Dersom du er villig til å la deg teste for TP53 mutasjon i svulstvevet, er det således bare vel 50 % sjanse for at du kan få denne eksperimentelle behandlingen. Selve prøvetakingen kan innebære noe ubehag / smerte, og i tillegg er det en liten risiko for indre blødninger. Denne risikoen er imidlertid svært liten med de moderne teknikkene vi benytter.

Vær oppmerksom

Dersom du ønsker å delta i studien og TP53 mutasjon påvises i kreftsykdommen hos deg, vil du få cellegiften cyklofosfamid hver 2. uke i relativt store doser. For å beskytte blæreslimhinnen vil du få et ekstra medikament uromitexan (Mesna) i forbindelse med cellegiftkuren. For å beskytte beinmargen, får du også en sprøyte med et medikament som heter pegfilgrastim (Neulasta) dagen etter cellegiften. Dette medikamentet stimulerer produksjonen av hvite blodceller i beinmargen. Det er ikke mulig å si i forkant om behandling med cyklofosfamid vil gi mer ubehag enn de andre formene for cellegiftbehandling du har fått tidligere. Men får du god respons som ønsket, håper vi at tilbakegangen etter 10-12 kurer med cyklofosfamid vil være såpass uttalt at du skal kunne få en pause på 3-6 måneder uten noen form for behandling. Ved progresjon av sykdommen kan vi vurdere å gjenoppta behandling med cyclofosfamid.

Immunforsvar

Cellegiftbehandlingen vil svekke immunforsvaret ditt slik at du har økt risiko for infeksjoner under behandlingen, for å redusere dette problemet får alle pasienter i studien også pegfilgrastim (Neulasta) for å stimulere benmargen. Dette stoffet kan hos noen gi bivirkninger i form av muskel-skjelettsmerter, men disse plagene er som regel lette. Cellegiftbehandlingen kan videre gi kvalme og slapphet og i sjeldnere tilfeller skade på hjerte, lever, urinblære eller nyre. Derfor får du forebyggende behandling mot kvalme og du blir du fulgt opp med hyppige kontroller for å unngå at alvorlige bivirkninger skal inntreffe.

Prevensjon og graviditet

Deltakere som er i den alder at de kan få barn, er nødt til å bruke prevensjon i behandlingsperioden, da vi antar at behandlingen kan ha skadelig effekt på et foster. Av denne grunn er vi pålagt å gjennomføre graviditetstester for alle pasienter i aktuelle aldersgruppe før hver kur. For kvinner som fremdeles har menstruasjonen vil behandlingen medføre at menstruasjonen faller bort, og det er betydelig risiko for at de blir permanent sterile.

Dersom svulsten din ikke inneholder mutasjon i TP53 genet vil du bli fulgt opp og behandlet tilsvarende det du ville blitt om du ikke hadde deltatt i denne forundersøkelsen til studien.

Genforandringer

I tillegg vil vi undersøke vevsprøvene for å avdekke eventuelt andre genfeil. Selv om TP53 mutasjoner vil kunne påvirke følsomheten mot cellegiften, vet vi fra vår forskning at følsomhet mot cellegift oftest skyldes samvirke mellom flere gener, og vi trenger derfor å samle inn så mye informasjon om hver enkelt svulst som mulig. Ved å gjøre dette systematisk hos alle som deltar, håper vi å kunne kartlegge hvilke faktorer som bestemmer om behandlingen virker, og dermed kunne «skreddersy» behandling for hver enkelt pasient i fremtiden.

Videre vil vi analysere det normale arvematerialet som foreligger utenfor kreftvevet, ved å avlese genene i de hvite blodlegemene i blodbanen. Dette gjøres for å avklare om genfeilene vi finner i kreftsvulsten kun foreligger i kreftcellene eller er nedarvet til alle cellene i kroppen. I utgangspunktet vil vi analysere utfra en liste som omfatter ca. 360 gener som ofte er endret ved kreft. Men i tillegg kan det bli aktuelt å gjøre genotypingsanalyser som omfatter alt DNA i cellen. I disse analysene avleser man maskinelt hvordan genene (arvematerialet) inni kreftcellene og de friske cellene i kroppen er sammensatt, og om genene koder for normale proteiner, syke proteiner eller har mistet koden for å lage proteiner. Det kan også bli aktuelt å analysere hvilke proteiner som er opp- eller nedregulert i kreftvevet basert på de genforandringene vi finner.

Alvorlige, arvelige genfeil

Ved testing for genfeil i normale blodceller er det en risiko for at alvorlige, arvelige genfeil oppdages. Ved tykktarmskreft vet vi at en liten andel av pasientene har spesielle nedarvede genmutasjoner. I de fleste tilfeller vil man være klar over en slik risiko i forkant, da det er flere personer i familien som har sykdommen, men det vil alltid være en mulighet for at man oppdager en arvelig genfeil pasienten ikke kjente til på forhånd. Dersom en alvorlig, arvelig genfeil oppdages som får konsekvenser for deg eller dine barn vil du bli informert om dette og henvist videre til genetisk rådgivning dersom du har krysset av for at du ønsker dette på slutten av dette samtykkeskjemaet. Velger du ikke å krysse av for dette, vil vi la være å informere om alvorlige genfeil som påvises. I henhold til bioteknologiloven §5-5 har du som pasient rett til genetisk veiledning før, under og etter at gentestingen foretas. Gi beskjed til legen som er ansvarlig for inklusjon i studien dersom du ønsker slik genetisk veiledning.

Kontaktinformasjon

p53 studien gjennomføres ved Kreftavdelinga ved Haukeland universitetssjukehus fra april 2017 til juni 2020.

Post vedrørende studien kan sendes til hovedutprøver og overlege Inger Marie Løes.
Merk konvolutten med "p53 colorectal-studien":

Helse Bergen HF
Haukeland universitetssjukehus
Kreftavdelinga
Postboks 1400
5021 Bergen

Eventuelt ta kontakt på telefon - 55 97 20 10.

Studieleger for p53 studien ved Haukeland universitetssjukehus:

Inger Marie Løes
Hans Petter Eikesdal
Per Eystein Lønning

Sjekkliste for henviser - detaljer om deltakelse i studien

detaljer om deltakelse i studien

Å delta i en klinisk studie er ingen rettighet. Det blir stilt strenge krav til hvem som blir valgt ut til å delta. For at du skal bli vurdert som deltaker i en klinisk studie, må vanligvis din behandlende lege sende en forespørsel til det sykehuset som er ansvarlig for studien. Du må også passe inn i de kriteriene som forskerne har satt for å velge ut pasienter til sine studier. Ta kontakt med din behandlingsansvarlige lege ved det sykehuset der du behandles for å undersøke muligheten for deltakelse og evt henvisning for deltakelse i studien.