Brystkreft og p53-genfeil: Cellegiftbehandling med cyclofosfamid

Om studien

Vi har i innledende kliniske forsøk sett at især pasienter som har p53-genfeil i brystkreftsvulsten har god effekt av cyclofosfamid cellegift. Cellegiftbehandlingen gis hver andre uke. Pasienter med enten lokalavansert brystkreft eller brystkreft med spredning (metastatisk brystkreft) kan inkluderes i studien. Alle pasienter i studien får aktiv kreftbehandling, og ved manglende behandlingseffekt skiftes det til annen kreftterapi.

Vitenskapelig tittel

Behandling av pasienter med metastatisk brystkreft med TP53 mutasjoner med dose-dense (dose-tett) cyclofosfamid

Les mer om studien

Prosjektside i Cristin (Current Research Information System in Norway)

Informasjon om deltakelse

Studien er åpen for inkludering fra 01.11.2016 fram til 31.12.2029

Hvem kan delta?

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten har avgitt skriftlig samtykke i.h.t. nasjonale retningslinjer.

2. Metastatisk brystkreft med behov for cellegift.

3. Hormonresistent tumor:

a. Østrogen- og progesteron negativ tumor, eller;

b. Østrogen- og/eller progesteron positiv tumor som ikke har hatt respons på endokrin terapi, eller der behandlende lege ikke mener det er indikasjon for endokrin terapi.

4. Tidligere tumorrettet behandling:

Metastatisk sykdom:
i. Førstelinjes behandling.
1. Ikke tidligere behandlet med kjemoterapi*.

2. Tidligere endokrin behandling +/- CDK4/6 hemmer eller mTOR hemmer er tillatt dersom pasienten har hormonreseptor positiv og HER2 negativ sykdom
ii. Langtkommen sykdom
1. Tidligere behandlet med, og resistent for taxaner** - påkrevd ved både TP53 villtype og TP53 mutert tumor.

2. Tidligere behandlet med, og resistent for anthracycliner** - påkrevd kun ved TP53 villtype tumor.

5. Minst én metastase tilgjengelig for biopsitaking ved inklusjon i studien.

a. TP53 status må analyseres fra metastase-biopsi, vev fra primærtumor kan ikke erstatte dette (dette gjelder både ved synkron og metakron metastatisk sykdom).

6. Hormonstatus (østrogen og progesteron) og HER2 status fra den aktuelle sykdomssituasjonen foreligger.

a. Biopsier som er tatt tidligere kan ikke brukes m.t.p. hormonreseptor/HER2 analyse ved tilbakefall. Men: pasienter kan inkluderes i studien uavhengig av hormon- og HER2 status, i påvente av svar på analyse av biopsien.

7. Pasientene har klinisk og/eller radiologisk dokumenterbar sykdom i.h.t. RECIST.

8. Radiologiske undersøkelser (CT bryst/mage/bekken og skjelettscintigrafi), samt ultralyd av hjertet (ecco cor) har vært utført i løpet av de siste 28 dager før behandlingsstart i studien.

9. WHO funksjonsklasse 0-1

10. Alder ≥18 år

11. Adekvate blodprøver:

Neutrofile granulocytter > 1.0 x 109/L
Blodplater > 75 x 109/L
Bilirubin < 20
Kreatinin < 1.5 x øvre normalområde

*Tidligere adjuvant kjemoterapi, inkludert alkylerende stoffer (cyclophosphamide el.l.) og/eller platinum, er tillatt dersom behandlingen er fullført mer enn 12 måneder før inklusjon i studien.

**For pasienter med metastatisk brystkreft, defineres resistens mot taxaner/anthracycliner som sykdomsprogress (PD). Pasienter med tilbakefall innen 12 måneder etter adjuvant behandling med taxaner eller anthracycliner, vurderes som resistente mot behandlingen, og kan inkluderes i studien uten å gjennomgå ny behandling. Dette gjelder også pasienter som ikke kunne fullføre tidligere planlagt behandling, på grunn av bivirkninger eller andre medisinske forhold.

Eksklusjonskriterier:

1. Annen sykdom som den behandlingsansvarlige lokale utprøver (onkolog) mener utelukker bruk av cyklofosfamid ved aktuelle doser.

2. Påvist alvorlig koagulasjonssvikt.

a. Tidligere arteriell/venøs trombose eller emboli utelukker ikke pasienter fra inklusjon, med mindre pasienten anses uegnet av behandlingsansvarlig lokal utprøver (onkolog).

3. Pågående urinveisinfeksjon (må behandles før behandlingsstart i studien).

4. Urinveisobstruksjon.

5. Pågående bakteriell infeksjon.

6. Psykologiske, familiære, sosiale eller geografiske forhold som hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen. Disse forholdene bør diskuteres med pasienten før inklusjon i studien.

7. Gravide eller ammende pasienter.

8. Kjent overfølsomhet overfor cyklofosfamid eller pegfilgrastim, deres metabolitter eller andre legemidler som brukes ved adminstrasjon av cyclofosfamid i studien

9. Pasienten kan ikke avgi et informert samtykke eller overholde krav i studieprotokollen (vurdert av studieansvarlig lege).

10. Pasienten skal starte førstelinjes behandling og har HER2 positiv, metastatisk sykdom (Arm C).

Hva innebærer studien?

Bakgrunn og hensikt

p53-studien er en forskningsstudie der pasienter med lokalavansert brystkreft eller brystkreft med spredning gis cellegiften cyclofosfamid. Cellegiftbehandling før senere operasjon er i dag rutinebehandling for pasienter med store kreftsvulster i brystet og armhulen (dvs. lokalavansert brystkreft). Idag behandles tilnærmet alle pasienter med lokalavansert brystkreft med samme cellegiftregimet.

Ønsker mer målrettet behandling

Samtidig vet vi idag at der er mange ulike subtyper av brystkreft, med svært ulik biologi, behandlingsrespons og prognose, slik at mer målrettet behandling er ønskelig. Bruk av nye molekylærbiologiske undersøkelser gir nye forsknings- og behandlingsmuligheter på dette området. Spesielt knyttes forventninger til detaljert analyse av genfeilene i kreftsvulsten til den enkelte pasient, såkalt dypsekvensering. Ved dypsekvensering avleses arvematerialet (DNA) i kreftsvulsten i p53-studien og dette vil vi bruke for å gi bedre kreftbehandling i fremtiden og utforske hvorfor kreftbehandling virker eller ikke virker hos pasienter med brystkreft.

Brystkreft og genskader

I brystkreftsvulster, i likhet med alle andre kreftformer, har kreftcellene spesielle genskader som gjør at de oppfører seg slik de gjør. Et gen som ofte er ødelagt i brystkreftceller er det såkalte «vaktpost-genet», eller TP53; vel 30% av alle brystkreftsvulster har skade på dette genet. Tidligere forskning utført her hos oss samt andre steder i verden viser at skader på TP53 genet nedsetter følsomheten og effekten av enkelte former for cellegift, blant annet stoffet epirubicin, som brukes mye.

På den andre siden begynner det å komme resultater som viser at pasienter med slike mutasjoner i svulsten har svært god nytte av en annen cellegift som kalles cyclofosfamid, og da spesielt om vi gir dette i høye doser, og hver 2. uke, istedenfor hver 3. uke. Vi har prøvd denne behandlingen hos et par pasienter med TP53 mutasjoner med meget god effekt. På dette grunnlaget ønsker vi nå å teste ut slik behandling hos en bredere gruppe på 100 pasienter med TP53 mutasjoner i svulstvevet. I tillegg vil også 40 pasienter som ikke har slike mutasjoner, om de ønsker det, kunne prøve samme behandlingsregimet, da vi óg ser for oss muligheten av at det kan virke hos personer som ikke har TP53 mutasjoner i svulsten også.

Deltakere i studien

Vi antar at 30-50% av de pasienter som blir spurt om å delta vil ha TP53 mutasjoner i svulsten. Dersom du kommer inn et stykke ut i studien kan det derfor være at vi allerede har inne i protokollen de 40 pasientene uten TP53 mutasjoner som skal inkluderes, og at du bare kan bli tilbudt deltakelse i studien dersom vevsprøven viser at svulsten din har en TP53 mutasjon. Dersom svulsten din ved testing ikke inneholder mutasjon i TP53 genet vil du bli fulgt opp og motta standard kreftbehandling tilsvarende det du ville blitt om du ikke hadde deltatt i denne forundersøkelsen til studien.

Hva går studien ut på?

Dersom du ønsker å delta i studien, vil du få cellegiften cyclofosfamid hver 2. uke i relativt store doser. For å beskytte nyrene dine vil du få et nyrebeskyttende medikament (Mesna) i forbindelse med cellegiftkuren. I tillegg får du en sprøyte med beinmarsgstimulerende medisin dagen etter cellegiften for å forhindre infeksjoner pga. at immunforsvaret blir for svekket. Cyclofosfamid gir i likhet med mange andre former for cellegift bivirkninger i form av kvalme, som vi har gode medikamenter for, samt håravfall. Det er observert skade på indre organer (lever, nyre samt hjerte), men dette er svært sjeldne bivirkninger. Derfor blir du fulgt opp med hyppige kontroller for å unngå eller behandle alvorlige bivirkninger dersom de inntreffer.

Mulige fordeler og ulemper

Det er ikke mulig å si i forkant om behandling med cyclofosfamid vil gi mer ubehag enn standardbehandling utenfor studien. Med tanke på sjansen for respons har vi ikke mulighet for å gi noe prosentvis overslag over sannsynligheten for effekt, da det til nå ikke foreligger direkte data, men vi har sett effekt av dette regimet hos pasienter med brystkreft og medfødte defekter i TP53 genet. For dem som har lokalavansert brystkreft, uten spreding av sykdommen, håper vi at kreftsvulsten(e) skal skrumpe inn så mye at du kan opereres etter 8 kurer med cyclofosfamid.

For dem som har spredning av brystkreftsykdommen, håper vi at tilbakegangen av kreftsykdommen etter 6-8 kurer med cyclofosfamid vil være såpass uttalt at plager fra kreftsykdommen reduseres og at du skal kunne få en pause på 3-6 måneder uten noen form for behandling. Dersom kreftsykdommen igjen begynner å vokse kan vi vurdere å prøve cyclofosfamidbehandlingen påny.

For kvinner som er i den alder at de kan få barn, er det nødvendig å teste for graviditet før oppstart av behandling og før hver cellegiftkur som gis, da behandlingen vil kunne ha skadelige effekter på et foster. Samtidig, for kvinner som fremdeles har menstruasjon vil behandlingen føre til at menstruasjonen faller bort under behandlingen, og det er høy risiko for at man blir permanent steril pga. cellegiftbehandlingen.

Når det gjelder pasienter som ikke har TP53 mutasjoner i svulsten, er protokollen utformet slik at vi kun kan tilby et begrenset antall å delta. Dersom svulsten din ved testing ikke inneholder mutasjon i TP53 genet vil du bli fulgt opp og behandlet av din lege her ved kreftavdelingen tilsvarende det du ville blitt om du ikke hadde deltatt i denne forundersøkelsen til studien.

Hva skjer underveis i studien?

Dersom du ønsker å delta i studien, må vi ta en prøve av en av kreftsvulstene og analysere den med tanke på om du har en TP53 mutasjon i svulstvevet. I tillegg må vi ta en ekstra blodprøve av deg, da vi også må analysere vanlig vev (hvite blodlegemer) for sikkert å kunne avgjøre om du har en slik mutasjon.

I tillegg vil vi undersøke vevsprøvene for å avdekke eventuelt andre genfeil. Selv om TP53 mutasjoner vil kunne påvirke følsomheten mot cellegiften, vet vi fra vår forskning at følsomhet mot cellegift oftest skyldes samvirke mellom flere gener, og vi trenger derfor å samle inn så mye informasjon om hver enkelt svulst som mulig. Ved å gjøre dette systematisk hos alle som deltar, håper vi å kunne kartlegge hvilke faktorer som bestemmer om behandlingen virker, og dermed kunne «skreddersy» behandling for hver enkelt pasient i fremtiden.

Videre vil vi analysere det normale arvematerialet som foreligger utenfor kreftvevet, ved å avlese genene i de hvite blodlegemene i blodbanen. Dette gjøres for å avklare om genfeilene vi finner i kreftsvulsten kun foreligger i kreftcellene eller er nedarvet til alle cellene i kroppen. I utgangspunktet vil vi analysere på en liste som omfatter ca. 400 enkeltgener som ofte er endret ved kreft. Men i tillegg kan det bli aktuelt å gjøre genanalyser som omfatter alt DNA i cellen. I disse analysene avleser man maskinelt hvordan genene (arvematerialet) inni kreftcellene og de friske cellene i kroppen er sammensatt, og om genene koder for normale proteiner, syke proteiner eller har mistet koden for å lage proteiner. Det kan óg bli aktuelt å analysere hvilke proteiner som er opp- eller nedregulert i kreftvevet basert på de genforandringene vi finner.

Testing for genfeil og rådgivning

Ved testing for genfeil i blodbanen er der en risiko for at alvorlige, arvelige genfeil oppdages. Vanligst av disse er BRCA1/2 genfeil som gir økt risiko for brystkreft og eggstokkreft, men det kan også dreie seg om øvrige genfeil som gir høy risiko for brystkreft, andre kreftsykdommer eller annen alvorlig, livstruende sykdom. Dersom en alvorlig, arvelig genfeil oppdages som får konsekvenser for deg eller dine barn vil du bli informert om dette og henvist videre til genetisk rådgivning dersom du har krysset av for at du ønsker dette på slutten av dette pasientsamtykket. I henhold til bioteknologiloven §5-5 har du som pasient rett til genetisk veiledning før, under og etter at gentestingen foretas. Gi beskjed til legen som gav deg dette samtykkeskjemaet dersom du ønsker slik genetisk veiledning. Velger du ikke å krysse av for dette, vil vi ikke gi informasjon du ikke har bedt om.

Vær oppmerksom

Selve prøvetakingen innebærer noe ubehag/smerte. I tillegg er det en liten risiko for indre blødninger dersom vi skal ta prøver fra indre organer der kreftsykdom sitter, som for eksempel i leveren. Denne risikoen er imidlertid svært liten med de moderne teknikkene vi benytter.

Kontaktinformasjon

Studien gjennomføres ved kreftavdelingene ved Haukeland universitetssjukehus (leder studien), Universitetssykehuset i Nord-Norge (UNN, Tromsø), St. Olavs Hospital (Trondheim), Stavanger universitetssykehus (SUS), og Akershus universitetssykehus (Ahus, Lørenskog).

Spørsmål om deltakelse i studien sendes lokalt studieansvarlig lege ved den nærmeste kreftavdeling:

Egil Støre Blix, Kreftavdelingen, Universitetssykehuset i Nord-Norge (UNN, Tromsø)
Steinar Lundgren, Kreftavdelingen, St. Olav´s Hospital (Trondheim)
Hans Petter Eikesdal, Kreftavdelingen, Haukeland Universitetssjukehus (HUS, Bergen)
Bjørnar Gilje, Kreftavdelingen, Stavanger Universitetssykehus (SUS)
Jürgen Geisler, Kreftavdelinge, Akershus University Hospital (Ahus, Lørenskog)

Post vedrørende studien eller andre henvendelser sendes til hovedutprøver og overlege:

Hans Petter Eikesdal
Kreftavdelinga
Haukeland universitetssjukehus
5021 Bergen

Merk konvolutten med "p53 bryst-studien". Eventuelt kan du ringe telefonnummer 55 97 20 10.

Pasienter anbefales å ta kontakt med behandlingsansvarlige lege ved sykehuset de mottar behandling for å undersøke muligheten for deltakelse og henvisning for deltakelse i studien.

Studieleger for p53 bryst-studien ved Haukeland universitetssjukehus:

Hans Petter Eikesdal
Per Eystein Lønning
Inger Marie Løes

Sjekkliste for henviser - detaljer om deltakelse i studien

detaljer om deltakelse i studien

Å delta i en klinisk studie er ingen rettighet. Det blir stilt strenge krav til hvem som blir valgt ut til å delta. For at du skal bli vurdert som deltaker i en klinisk studie, må vanligvis din behandlende lege sende en forespørsel til det sykehuset som er ansvarlig for studien. Du må også passe inn i de kriteriene som forskerne har satt for å velge ut pasienter til sine studier.