Brystkreft og p53-genfeil: Cellegiftbehandling med cyclofosfamid

p53 bryst-studien er en klinisk studie der pasienter med brystkreft gis en bestemt cellegiftbehandling, cyclofosfamid. Vi studerer om genfeil i p53-genet eller andre sentrale gener i kreftsvulsten er avgjørende for om svulsten responderer eller ikke på behandlingen.

Behandling av pasienter med metastatisk brystkreft med TP53 mutasjoner med dose-dense (dose-tett) cyclofosfamid

Vi har i innledende kliniske forsøk sett at især pasienter som har p53-genfeil i brystkreftsvulsten har god effekt av cyclofosfamid cellegift. Cellegiftbehandlingen gis hver andre uke. Pasienter med enten lokalavansert brystkreft eller brystkreft med spredning (metastatisk brystkreft) kan inkluderes i studien. Alle pasienter i studien får aktiv kreftbehandling, og ved manglende behandlingseffekt skiftes det til annen kreftterapi.

Kven kan delta?

Inklusjonskriterier

  • Lokalavansert brystkreft der primær cellegiftbehandling er nødvendig før senere kurativ kirurgi, eller pasient med metastatisk brystkreft med behandlingssvikt av standard behandling (se under).
  • Resistens mot endokrin behandling: Ved metastatisk sykdom gjelder dette enten 1) østrogen og progesteronreseptor negative svulster eller 2) østrogen/progesteronreseptor positiv svulst der endokrin behandling har sviktet og der behandlingsansvarlig lege ikke finner videre endokrin behandling forsvarlig. Ved lokalavansert brystkreft: pasienter der det er nødvendig å skrumpe ned tumor med cellegift, og der behandlingsansvarlig lege mener at cellegift og ikke endokrin behandling er nødvendig. (For eldre pasienter med kraftig hormonreseptor positiv brystkreft vil endokrin behandling være å foretrekke.)
  • I metastatisk setting skal pasienter som inkluderes ha mottatt og utviklet resistens mot minst ett standardregime, inkl. et taxan. Dessuten er det tillatt med tidligere behandling med anthracyklin, men dette er ikke påkrevd for pasienter med TP53 mutert brystkreft. For pasienter med TP53 wt brystkreft er det derimot obligatorisk med et antracyklinholdig regime før inklusjon i studien. Taxaner bør ha vært brukt i metastatisk setting, men dette gjelder ikke pasienter fikk taxaner i adjuvant setting for mindre enn 2 år siden da de er sannsynlig taxan-resistente. Videre kan taxaner utelates før inklusjon i studien for pasienter som har hatt alvorlige bivirkninger av taxaner eller av andre medisinske grunner ikke kan få denne cellegiften. Ved inklusjon skal pasienten ha manglende klinisk gevinst (SD, PR eller CR) eller ha utviklet resistens etter en initial respons på behandling i metastatisk setting. 
  • Pasienter med lokalavansert brystkreft skal ha mottatt taxan cellegift, dersom der ikke er kontraindikasjoner mot dette. Det er ikke obligatorisk med antracykliner før inklusjon i studien dersom TP53 genfeil påvises. Det samme gjelder ved metastatisk sykdom. For pasienter med lokalavansert brystkreft skal de ha hatt en suboptimal respons på den standardbehandlingen de har fått, dvs. mangel på objektiv respons (PR eller CR). 
  • Primærsvulsten eller minst én av de metastatiske svulstene må være tilgjengelig for biopsering ved inklusjon i studien. For pasienter med primært metastatisk sykdom bør TP53 status bestemmes i en av de metastatiske svulstene, dvs. vev fra primærtumor kan ikke brukes for denne analysen (dette gjelder både pasienter med synkrone og metakrone metastaser).
  • Tidligere ubehandlet, histologisk bekreftet ikke-inflammatorisk brystkreft, >4 cm i diameter, evaluert klinisk +/- ipsilaterale axillære lymfeknutemetastaser der den minste diameteren på den største lymfeknuten er >2 cm ved CT eller ultralyd. 
  • WHO funksjonsklasse 0-1
  • Kjent ER, PGR, HER2 status ved nåværende, aktuelle sykdom, dvs. arkivmateriale eller historisk lagret brystkreftvev kan ikke brukes når pasienter får tilbakefall av sykdommen. Likevel, pasienter kan inkluderes i studien, uavhengig av hormonreseptor og HER2 status, og dersom denne informasjon mangler ved inklusjon vil det bli analysert på biopsi etter inklusjon.
  • Alder >18 år
  • Pasienten må ha klinisk og/eller radiologisk evaluerbar brystkreftsykdom, i.h.t. RECIST. 
  • Radiologiske undersøkelser (CT thorax/abdomen og skjellettscintigrafi) og ultralyd av hjertet (ecco cor) må gjennomføres innen 28 dager før oppstart behandling i studien.
  • Før pasienten starter screening i studien må vedkommende undertegne informert samtykke, i.h.t. nasjonale og lokale retningslinjer. 
  • Blodprøvekrav: 
    • Neutrofile > 1.5 x 109/L
    • Blodplater > 100 x 109/L
    • Bilirubin < 20 µmol/L. 
    • Serum kreatinin < 1.5 x ULN

Eksklusjonskriterier

  • Kjent hypersensitivitet for cyclofosfamid eller pegfilgrastim, deres metabolitter eller andre innholdsstoffer i medikamentene.
  • Ustabil angina pectoris eller hjertesvikt.
  • Psykologiske, familiære, sosiale eller geografiske forhold som kan gjøre det umulig å følge studieprotokollen og oppfølging etter behandling. Disse forholdene bør diskuteres med pasienten før han/hun vurderes for inklusjon i studien. 
  • Gravide og ammende pasienter kan ikke inkluderes.
  • Pasienten kan ikke avgi informert samtykke eller følge de retningslinjer som studieprotokollen krever, bedømt av studielegen.
  • Kliniske tegn på alvorlig koagulopati. Tidligere arterielle eller venøse tromboser eller embolier er ingen absolutt kontraindikasjon mot deltakelse i studien, med mindre studielegen vurderer deltakelse som altfor risikabelt. 
  • Andre sykdommer som gjør at cellegiftbehandling som planlagt i studien ikke kan gis
  • Pågående blærebetennelse/urinveisinfeksjon (må behandles ferdig først)
  • Pågående bakteriell infeksjon
  • Tilstoppelse/obstruksjon av urinveiene

Kva inneber studien

Bakgrunn og hensikt

p53-studien er en forskningsstudie der pasienter med lokalavansert brystkreft eller brystkreft med spredning gis cellegiften cyclofosfamid. Cellegiftbehandling før senere operasjon er i dag rutinebehandling for pasienter med store kreftsvulster i brystet og armhulen (dvs. lokalavansert brystkreft). Idag behandles tilnærmet alle pasienter med lokalavansert brystkreft med samme cellegiftregimet.

Ønsker mer målrettet behandling

Samtidig vet vi idag at der er mange ulike subtyper av brystkreft, med svært ulik biologi, behandlingsrespons og prognose, slik at mer målrettet behandling er ønskelig. Bruk av nye molekylærbiologiske undersøkelser gir nye forsknings- og behandlingsmuligheter på dette området. Spesielt knyttes forventninger til detaljert analyse av genfeilene i kreftsvulsten til den enkelte pasient, såkalt dypsekvensering. Ved dypsekvensering avleses arvematerialet (DNA) i kreftsvulsten i p53-studien og dette vil vi bruke for  å gi bedre kreftbehandling i fremtiden og utforske hvorfor kreftbehandling virker eller ikke virker hos pasienter med brystkreft. 

Brystkreft og genskader

I brystkreftsvulster, i likhet med alle andre kreftformer, har kreftcellene spesielle genskader som gjør at de oppfører seg slik de gjør. Et gen som ofte er ødelagt i brystkreftceller er det såkalte «vaktpost-genet», eller TP53; vel 30% av alle brystkreftsvulster har skade på dette genet. Tidligere forskning utført her hos oss samt andre steder i verden viser at skader på TP53 genet nedsetter følsomheten og effekten av enkelte former for cellegift, blant annet stoffet epirubicin, som brukes mye.

På den andre siden begynner det å komme resultater som viser at pasienter med slike mutasjoner i svulsten har svært god nytte av en annen cellegift som kalles cyclofosfamid, og da spesielt om vi gir dette i høye doser, og hver 2. uke, istedenfor hver 3. uke. Vi har prøvd denne behandlingen hos et par pasienter med TP53 mutasjoner med meget god effekt. På dette grunnlaget ønsker vi nå å teste ut slik behandling hos en bredere gruppe på 100 pasienter med TP53 mutasjoner i svulstvevet. I tillegg vil også 40 pasienter som ikke har slike mutasjoner, om de ønsker det, kunne prøve samme behandlingsregimet, da vi óg ser for oss muligheten av at det kan virke hos personer som ikke har TP53 mutasjoner i svulsten også.

Deltakere i studien

Vi antar at 30-50% av de pasienter som blir spurt om å delta vil ha TP53 mutasjoner i svulsten. Dersom du kommer inn et stykke ut i studien kan det derfor være at vi allerede har inne i protokollen de 40 pasientene uten TP53 mutasjoner som skal inkluderes, og at du bare kan bli tilbudt deltakelse i studien dersom vevsprøven viser at svulsten din har en TP53 mutasjon. Dersom svulsten din ved testing  ikke inneholder mutasjon i TP53 genet vil du bli fulgt opp og motta standard kreftbehandling tilsvarende det du ville blitt om du ikke hadde deltatt i denne forundersøkelsen til studien.

Hva går studien ut på?

Dersom du ønsker å delta i studien, vil du få cellegiften cyclofosfamid hver 2. uke i relativt store doser. For å beskytte nyrene dine vil du få et nyrebeskyttende medikament (Mesna) i forbindelse med cellegiftkuren. I tillegg får du en sprøyte med beinmarsgstimulerende medisin dagen etter cellegiften for å forhindre infeksjoner pga. at immunforsvaret blir for svekket. Cyclofosfamid gir i likhet med mange andre former for cellegift bivirkninger i form av kvalme, som vi har gode medikamenter for, samt håravfall. Det er observert skade på indre organer (lever, nyre samt hjerte), men dette er svært sjeldne bivirkninger. Derfor blir du fulgt opp med hyppige kontroller for å unngå eller behandle alvorlige bivirkninger dersom de inntreffer.

Mulige fordeler og ulemper

Det er ikke mulig å si i forkant om behandling med cyclofosfamid vil gi mer ubehag enn standardbehandling utenfor studien. Med tanke på sjansen for respons har vi ikke mulighet for å gi noe prosentvis overslag over sannsynligheten for effekt, da det til nå ikke foreligger direkte data, men vi har sett effekt av dette regimet hos pasienter med brystkreft og medfødte defekter i TP53 genet. For dem som har lokalavansert brystkreft, uten spreding av sykdommen, håper vi at kreftsvulsten(e) skal skrumpe inn så mye at du kan opereres etter 8 kurer med cyclofosfamid.

For dem som har spredning av brystkreftsykdommen, håper vi at tilbakegangen av kreftsykdommen etter 6-8 kurer med cyclofosfamid vil være såpass uttalt at plager fra kreftsykdommen reduseres og at du skal kunne få en pause på 3-6 måneder uten noen form for behandling. Dersom kreftsykdommen igjen begynner å vokse kan vi vurdere å prøve cyclofosfamidbehandlingen påny.

For kvinner som er i den alder at de kan få barn, er det nødvendig å teste for graviditet før oppstart av behandling og før hver cellegiftkur som gis, da behandlingen vil kunne ha skadelige effekter på et foster. Samtidig, for kvinner som fremdeles har menstruasjon vil behandlingen føre til at menstruasjonen faller bort under behandlingen, og det er høy risiko for at man blir permanent steril pga. cellegiftbehandlingen.

Når det gjelder pasienter som ikke har TP53 mutasjoner i svulsten, er protokollen utformet slik at vi kun kan tilby et begrenset antall å delta. Dersom svulsten din ved testing  ikke inneholder mutasjon i TP53 genet vil du bli fulgt opp og behandlet av din lege her ved kreftavdelingen tilsvarende det du ville blitt om du ikke hadde deltatt i denne forundersøkelsen til studien.

Hva skjer underveis i studien? 

Dersom du ønsker å delta i studien, må vi ta en prøve av en av kreftsvulstene og analysere den med tanke på om du har en TP53 mutasjon i svulstvevet. I tillegg må vi ta en ekstra blodprøve av deg, da vi også må analysere vanlig vev (hvite blodlegemer) for sikkert å kunne avgjøre om du har en slik mutasjon.

I tillegg vil vi undersøke vevsprøvene for å avdekke eventuelt andre genfeil. Selv om TP53 mutasjoner vil kunne påvirke følsomheten mot cellegiften, vet vi fra vår forskning at følsomhet mot cellegift oftest skyldes samvirke mellom flere gener, og vi trenger derfor å samle inn så mye informasjon om hver enkelt svulst som mulig. Ved å gjøre dette systematisk hos alle som deltar, håper vi å kunne kartlegge hvilke faktorer som bestemmer om behandlingen virker, og dermed kunne «skreddersy» behandling for hver enkelt pasient i fremtiden.

Videre vil vi analysere det normale arvematerialet som foreligger utenfor kreftvevet, ved å avlese genene i de hvite blodlegemene i blodbanen. Dette gjøres for å avklare om genfeilene vi finner i kreftsvulsten kun foreligger i kreftcellene eller er nedarvet til alle cellene i kroppen.  I utgangspunktet vil vi analysere på en liste som omfatter ca. 400 enkeltgener som ofte er endret ved kreft. Men i tillegg kan det bli aktuelt å gjøre genanalyser som omfatter alt DNA i cellen. I disse analysene avleser man maskinelt hvordan genene (arvematerialet) inni kreftcellene og de friske cellene i kroppen er sammensatt, og om genene koder for normale proteiner, syke proteiner eller har mistet koden for å lage proteiner. Det kan óg bli aktuelt å analysere hvilke proteiner som er opp- eller nedregulert i kreftvevet basert på de genforandringene vi finner.

Testing for genfeil og rådgivning

Ved testing for genfeil i blodbanen er der en risiko for at alvorlige, arvelige genfeil oppdages. Vanligst av disse er BRCA1/2 genfeil som gir økt risiko for brystkreft og eggstokkreft, men det kan også dreie seg om øvrige genfeil som gir høy risiko for brystkreft, andre kreftsykdommer eller annen alvorlig, livstruende sykdom. Dersom en alvorlig, arvelig genfeil oppdages som får konsekvenser for deg eller dine barn vil du bli informert om dette og henvist videre til genetisk rådgivning dersom du har krysset av for at du ønsker dette på slutten av dette pasientsamtykket. I henhold til bioteknologiloven §5-5 har du som pasient rett til genetisk veiledning før, under og etter at gentestingen foretas. Gi beskjed til legen som gav deg dette samtykkeskjemaet dersom du ønsker slik genetisk veiledning. Velger du ikke å krysse av for dette, vil vi ikke gi informasjon du ikke har bedt om.

 

Ver merksam

Selve prøvetakingen innebærer noe ubehag/smerte. I tillegg er det en liten risiko for indre blødninger dersom vi skal ta prøver fra indre organer der kreftsykdom sitter, som for eksempel i leveren. Denne risikoen er imidlertid svært liten med de moderne teknikkene vi benytter.

Kontakt

Studien gjennomføres ved kreftavdelingen ved Haukeland universitetssjukehus.

Post vedrørende studien kan sendes til hovedutprøver og overlege:

Hans Petter Eikesdal
Kreftavdelingen
Haukeland Universitetssjukehus
5021 Bergen

Merk konvolutten med "p53 bryst-studien". Eventuelt kan du ringe telefonnummer 55 97 20 10.

Pasienter anbefales å ta kontakt med behandlingsansvarlige lege ved sykehuset de mottar behandling for å undersøke muligheten for deltakelse og henvisning for deltakelse i studien.

Studieleger for p53 bryst-studien ved Haukeland universitetssjukehus:

  • Hans Petter Eikesdal
  • Per Eystein Lønning
  • Inger Marie Løes

Sjekkliste for fastlegen - detaljar om deltaking i studien

detaljar om deltaking i studien

Å delta i en klinisk studie er ingen rettighet. Det blir stilt strenge krav til hvem som blir valgt ut til å delta.
For at du skal bli vurdert som deltaker i en klinisk studie, må vanligvis din behandlende lege sende en forespørsel til det sykehuset som er ansvarlig for studien. Du må også passe inn i de kriteriene som forskerne har satt for å velge ut pasienter til sine studier.

Om kliniske studiar

  • Kva er kliniske studiar?

    Kliniske studiar, eller utprøvande behandling, er studiar som blir utført på menneske for å undersøkje verknad av legemiddel eller andre behandlingsmetodar, men også for å undersøkje korleis medikament blir omdanna i kroppen og om biverknad...

  • Vilkår og rettar ved deltaking

    Deltar du i ein klinisk studie, har du blant anna rett til å trekkje deg, få innsyn i kva opplysningar som er registrert på deg, og bli informert om eventuelle endringar i studien.

Fann du det du leita etter?
Tilbakemeldinga vil ikkje bli svart på. Ikkje send personleg informasjon, for eksempel epost, telefonnummer eller personnummer.