Referanseområde og biologisk variasjon

Referanseområdet fortel kva som er vanlege måleverdiar hos tilsynelatande friske personar, men ikkje kva som vanleg hos sjuke eller kva som er eit ynskjeleg nivå. Ein skal vera forsiktig med å bruka referansegrensene som aksjonsgrenser (kliniske beslutningsgrenser).


Referanseområdet til ein komponent fortel noko om fordelinga av måleresultata hos friske personar. I medisinsk biokjemi er referanseområdet konvensjonelt dei sentrale 95 % av måleresultata, avgrensa av ei nedre referansegrense (2,5-prosentilen) og ei øvre referansegrense (97,5-prosentilen). Iblant vert det berre brukt éi referansegrense, som kan vera 2,5- eller 97,5-prosentilen, eventuelt 5- eller 95-prosentilen. Ulike grupper av befolkninga kan ha behov for eigne referanseområde, til dømes avhengig av kjønn, alder, svangerskap eller etnisitet.

Referanseområde er svært nyttige, men har sine avgrensingar. Til dømes er det lett å tru at måleresultata er normalfordelte, med ein topp i midten av referanseområdet. Dette treng ikkje vera tilfelle. Eit døme er s-ALAT, der referanseområdet hos menn er 10–70 U/L ifølgje det nordiske referanseintervallprosjektet NORIP, men medianen hos menn inkludert i NORIP var 23 U/L.

Eit anna problem kan oppstå når referansegrensene vert brukt som aksjonsgrenser (terskelverdiar) til å skilja mellom friske og sjuke. Då vil feilklassifiseringar oppstå. Nokre friske vert klassifiserte som sjuke (falsk positive), og nokre sjuke kan verta klassifiserte som friske (falsk negative). Me skal sjå nærare på dette problemet.

Friske personar kan ha avvikande prøvesvar

Det er 5 % sjanse for at ein frisk person har eit prøvesvar som ligg utanfor referanseområdet. Dersom det er rekvirert to analysar, er det (95 %)2 » 90 % sjanse for at begge prøvesvara er innafor referanseområdet, og dette sannsynet minkar til (95 %)10 » 60 % for ti analysar. Dersom ein tar ti analysar, er det såleis 40 % sjanse for at eit av svara ligg utanfor referanseområdet, sjølv om pasienten er frisk. (Dette føreset at prøvesvara er uavhengige av kvarandre og at referanseområdet stemmer for populasjonen personen tilhøyrer.)

På den andre sida er det lite sannsynleg at friske har svært avvikande prøvesvar. Dersom måleresultata er normalfordelte, vil referansegrensene vera ±2 standardavvik (SD) frå middelverdien og 99,7% vil vera innafor 3 SD frå middelverdien. Sagt på anna vis: Jo meir avvikande eit prøvesvar er relativt til referanseområdet, jo meir sannsynleg er det at det gjev uttrykk for ein sjukdomsprosess hos pasienten.

Sjuke personar kan ha normale prøvesvar


Referanseområdet fortel ikkje noko om kva som er vanlege måleresultat hos sjuke. Ideelt er det null overlapp mellom måleresultata hos friske og sjuke, som illustrert til venstre i figuren under (A = friske, B = sjuke). Oftare er det meir eller mindre overlapp, som vist i figuren til høgre. Då vil nokre sjuke personar ha prøvesvar i referanseområdet.

Aksjonsgrense 1.JPG 

Referansegrenser som aksjonsgrenser?

Dersom analysen skal brukast til eit spesifikt formål, er referansegrensene sjeldan dei beste aksjonsgrensene. I den ideelle situasjonen (til venstre) finst ei perfekt aksjonsgrense som gjev ingen feilklassifiseringar, korkje falske positive eller falske negative. Denne ideelle aksjonsgrensa er nødvendigvis forskjellig frå referansegrensene, som per definisjon gjev falske positive (2,5% av dei friske ligg på «feil side» av referansegrensa).

I situasjonen med overlapp mellom friske og sjuke (til høgre) vil det også førekoma falske negative, altså sjuke med prøvesvar innafor referanseområdet. Då vil ingen aksjonsgrense vera perfekt og det vert ei avveging mellom kva som er viktigast å unngå: falske positive eller falske negative. Prinsipielt er det lite sannsynleg at ei «optimal» aksjonsgrense er identisk med ei referansegrense.

Desse innvendingane gjeld berre dersom prøvesvaret vert vurdert for eit spesifikt formål som har godt etablerte aksjonsgrenser. Dersom formålet er mindre spesifikt eller det ikkje finst gode aksjonsgrenser, kan ein likevel vurdera å bruka referansegrensene som ein slags uspesifikke aksjonsgrenser.

Biologisk variasjon

Biologisk variasjon er variasjon i konsentrasjonen av ein enkelt komponent in vivo. Me skil mellom variasjonen mellom ulike individ (interindividuell variasjon) og variasjonen hos eitt og same individ (intraindividuell variasjon). Variasjonen mellom individa dannar grunnlaget for referanseområda, medan kjennskap til variasjonen hos enkeltindivida kan vera nyttig for å samanlikna fleire prøvesvar frå same pasient.

På analyseoversikten.no er det ført opp biologisk variasjon for mange komponentar. Variasjonen er uttrykt som CV = standardavvik/gjennomsnitt og gjeld eit tidsrom på dagar til veker. Tala er hefta med usikkerheit.

NB! Dei fleste studiane av biologisk variasjon er utførte på friske og kan ikkje utan vidare overførast til sjuke.

Fann du det du leita etter?