Forsking og utvikling i stråle- og partikkelterapi

Stråleterapi er kreftbehandling ved hjelp av ioniserande stråling. Partikkelterapi er ei form for strålebehandling som skal etablerast i Noreg frå 2024. Haukeland Universitetssjukehus forskar på biologisk respons av stråling samt utvikling og utprøving av nye behandlingsstrategiar for å betre framtidig kreftbehandling.

Stråleteterapi er viktig i kreftbehandling, enten aleine eller i kombinasjon med andre behandlingsformer. Stråleterapi verkar ved at strålinga skadar DNA-et i kreftcellene direkte eller indirekte slik at dei enten dør eller sluttar å dele seg. Stråleterapi kan også påverke immunsystemet vårt, men mekanismane bak dette samspelet er lite kjent.

Vi forskar fram betre behandling med moderne stråle- og partikkelterapi.


Strålinga vil også skade friskt vev i områda rundt svulsten, men i behandlingssamanheng utnytter ein at det friske vevet betre reparerer stråleskadane enn svulsten. Det er for å spare friskt vev at ein vanlegvis gjev strålebehandling fraksjonsvis fordelt på fleire veker. 

Presisjon er alfa omega i ekstern strålebehandling fordi ein fokuserer strålinga i svulsten ved å sende stråling i gjennom kroppen frå ulike retningar ved hjelp av ei strålemaskin. Bilderettleiing vert brukt for å sikre at strålinga treff svulsten. Økt presisjon sparer det friske vevet og gjer det også mogleg å behandle med høgare dosar og færre fraksjonar utan at dette medfører for stor risiko for biverknader. 

Den biologiske responsen av strålinga kan variere mykje frå svulst til svulst og også inne i sjølve svulsten. For eksempel kan deler av svulsten som har lite tilførsel av oksygen vere ekstra resistent mot stråling (oksygen blir nytta som mediator for indirekte skade på DNA). Vevsprøver, blodprøver og funksjonell avbilding med MR og PET gir verdifull biologisk kunnskap om svulsten som kan nyttast til å gje ei meir persontilpassa strålebehandling.

Partikkelterapi skil seg frå konvensjonell strålebehandling med foton ved at strålinga verkar på eit meir avgrensa område i pasienten og skadar DNA-et meir effektivt.  Dette gjer at ein med partikkelterapi kan stråle mindre friskt vev og dermed reduserer risiko for biverknader etter strålebehandling. Det trengs likevel meir kunnskap om dei biologiske effektane av partikkelterapi og korleis ein skal utnytte presisjon og effekt på best mogleg måte i klinisk strålebehandling.


Om satsinga 

Prosjektet «Etablering av eit rammeverk for interdisiplinær klinisk partikkelterapiforsking ved Haukeland Universitetssjukehus» starta opp i 2018 med finansiering fra Trond Mohn Stiftelse, Kreftforeningen, Helse Vest RHF, Haukeland Universitetssjukehus og Universitetet i Bergen.

Bakgrunn

Motivasjonen bak dette prosjektet var å samle drivkraft og kompetanse hjå klinikarar og forskarar til ein felles innsats for ei betre kreftbehandling i lys av at partikkelterapi skal introduserast i Bergen frå 2024. Vi tenkte at føresetnaden for å lykkast med klinisk forsking av høg kvalitet innan stråle- og partikkelterapi var eit velfungerande tverrfaglig team beståande av forskarar, klinikarar, forskarstøtte for implementering av avanserte metodar og klinisk overføring av desse, data av høg kvalitet og internasjonalt samarbeid. Desse verdiane har difor vore prioritert både i budsjett og aktivitetar i tillegg til å gjennomføre den planlagde forskinga. I dag er meir enn ti forskarar i tillegg til klinikarar daglig involvert i prosjektet. Prosjektet og forskargruppa vår har i tillegg ei viktig rolle som samarbeidspartnar for andre forskningsprosjekt innan partikkelterapi i Bergen.

Mål

Det langsiktige målet vårt med dette prosjektet er å utvikle og implementere teknologi, modellar og strategiar for å kunne tilby betre behandling med moderne stråle- og partikkelterapi. Dette vil medføre auka tumorkontroll og/eller redusert sannsyn for biverknader etter strålebehandling. 

Delmål er å:
  • Gjere planleggingsstudiar for samanlikning av foton- og protonterapi
  • Utvikle og betre biologiske dose-responsmodellar samt etablere dose/LET-grenser til normalvev for foton, proton- og karbonterapi
  • Utvide indikasjonane for partikkelterapi til pasientgrupper med organbevegelse
  • Utvikle modellar for organbevegelse og strategiar for bilderettleiing og adaptiv behandling
  • Ta i bruk funksjonelle bilde for persontilpassa fordeling av dose og LET for å maksimere tumorkontroll

Arbeidspakker

AP1: Klinisk datainnsamling og samanliknande planlegging
Her har vi pågåande studiar for innsamling av kliniske data og/eller bildedata for hovud- halskreft og lungekreft. Vi utfører også planleggingsstudiar for å samanlikne foton- og protonterapi for barnekreft, hovud- halskreft, prostatakreft og lungekreft. 

AP2: Integrering av funksjonell avbilding i partikkelterapiplanlegging
Her har vi undersøkt ulike metodar for å kvantifisere hypoksi (lavt oksygennivå) frå funksjonelle bilde og bruke denne informasjonen i omfordeling av dosen til målvolumet med foton- og protonterapi.  

AP3: Modellering av organbevegelse
Her utviklar vi ein statistisk rørslemodell for organ i bekkenet og undersøker korleis pustebevegelse påverkar protonbehandling av lungekreft.

AP4: Bilderettleiing og adaptiv partikkelterapi
Her undersøker vi metodar og teknologi for å redusere uvisse relatert til estimering av protonstoppekraft for doseberekning og rekkeviddeusikkerheiter i samarbeid med Universitetet i Bergen og Høgskulen på Vestlandet.

AP5: Dose-responsmodellering
Her har vi undersøkt korleis variasjon i den relative biologisk effektiviteten (RBE) til protonterapi påverkar behandling av barnekreft og hovud- halskreft.

AP6: Klinisk integrasjon og infrastruktur
Her har vi utvikla ei rekke verktøy for å støtte opp om dei pågåande forskingsaktivitetane.

Kontaktinformasjon

Avdeling for Kreftbehandling og Medisinsk Fysikk
Haukelandsbakken 45, 2. etg.
Haukeland Universitetssjukehus
N – 5021 Bergen/Norway.

 
Prosjektleiar
Liv Bolstad Hysing
Telefon: 41 43 16 43


Organisering

Prosjektgruppe:
Liv Bolstad Hysing (prosjektleiar), Sara Pilskog, Camilla Stokkevåg, Marianne Brydøy

Styringsgruppe:
Olav Mella (prosjektansvarlig), Anfinn Mehus, Ása Karlsdottir, Helga Gripsgaard

Rådgivingsgruppe (intern):
Olav Mella, Odd Harald Odland, Olav Dahl

Scientific advisory board:
Cai Grau, Ivan Richter Vogelius, Antje Knopf

 .
 .
 .

Personar

Presentasjon av personar i prosjektet


Portrett Liv Bolstad Hysing. Foto​​



Portrett Marianne Brydøy. Foto
Liv Bolstad Hysing (Prosjektleiar / Forskar)


Marianne Brydøy (Forskar/Onkolog)


Portrett Sara Pilskog. Foto

Portrett Camilla Stokkevåg. Foto
Sara Pilskog (Forskar)




Portrett Helge Pettersen. Foto

Portrett Inger Marie Sandvik. Foto


Inger Marie Sandvik (Forskarstøtte / Onkolog)




Portrett Kristine Fjellanger. Foto

Portrett Øyvind Rørtveit. Foto





Portrett Grete May Engeseth. Foto

Portrett Amalie Storesund. Foto


Amalie Storesund (Masterstudent)
amalie.storesund@student.uib.no


Portrett Andreas Handeland. Foto

Portrett Filip Johan Bjurstrøm. Foto
Andreas Handeland (Mastergradstudent)



Filip Johan Bjurstrøm (Masterstudent)
filip.bjurstrom@student.uib.no




Portrett Camilla Grindeland Boer. Foto

Portrett Christoffer Moen. Foto



Gruppebilde forskergruppe. Foto

Forskagruppa 2020, fra venstre Kristine Fjellanger, Øyvind Rørtveit, Tordis Dahle, Camilla Stokkevåg, Sara Pilskog, Ellen Marie Høye , Inger Marie Sandvik, Johanna Austrheim, Marianne Brydøy, Liv Hysing og Helge Pettersen (grete May Engeseth var ikkje der då bildet vart tatt).

Publikasjonar
Bergen Particle Therapy på GitHub
Bergen Particle Therapy på Twitter
Prosjekter i stråle- og partikkelterapi, UiB

 .

Prosjekt

Forskarstøtte og utvikling av partikkelavbilding

Helge Egil Seime Pettersen, postdoktor / forskarstøtte (2019.01.01 – 2021.12.21)


Helge bidrar til forskinga i avdelinga ved å utvikle nødvendige metodar og programvare for å gjennomføre prosjekta. Eit av hovudprosjekta er eit brukarvennleg program for å rekne ut doseparametrar frå data henta frå doseplanleggingssystemet, for å kunne samanlikne dose gitt på tvers av pasientar, pasientgrupper og prosjekter. I tillegg er det mogleg å modellere sannsyn for seinskade i friskt vev.
I tillegg er Helge aktiv innan utvikling av proton CT i samarbeid med Universitetet i Bergen mfl., ein framtidig modalitet for å direkte måle korleis protona stoppar i pasienten, med mål om å gjere protonterapi meir målretta og slik redusere seinskader. Helge sitt bidrag er datasimulering av detektordesign og utvikling av programvare for bilderekonstruksjon.


Målrettet protonterapi for barn med kreft

Camilla Stokkevåg, forskar


Utvikling innen strålebehandling har hatt betydelig innvirkning på overlevelse innen barnekreft. Barn er en spesielt sårbar gruppe for seneffekter på grunn av økt sensitivitet for stråling, men også fordi stadig flere barn lever lenge etter kreftsykdom. Selv om fordelen med strålebehandling i stor grad overgår tilknyttet risiko, får mange kreftoverlevere seneffekter etter behandling. Eksempler på seneffekter kan være økt risiko for hjertesykdommer, kognitive problemer og risiko for stråleindusert sekundærkreft. I forhold til tradisjonell strålebehandling, kan protonterapi redusere stråledose til friske organ, og har en økt fleksibilitet når vi skal velge hvordan strålene leveres. I disse prosjektene utvikles og brukes modeller som er spesielt tilpasset barn, med målsetning om å levere best mulig protonterapi for denne pasientgruppen. 

Forskningsprosjektene om protonterapi og barn er del av en større satsning med flere prosjekt støttet av Kreftforeningen og Barnekreftforeningen.



Samanhengar mellom strålebehandling med protonterapi og radiologiske teikn på hjernenekrose for hovud-halskreft

Grete May Engeseth, doktorgradsstipendiat (2018.01.01 – 2021.06.30)


Hjernenekrose er ein alvorlig, men sjeldan seinskade som kan oppstå etter strålebehandling. Tidlege teikn på hjernenekrose kan sjåast som radiologiske endringar på MR bileter og diagnosen stillast på bakgrunn av slike forandringar. 
I den første av tre delstudia blei dei radiologiske endringane kartlagt: kor mange pasientar får slike endringar, kor i hjernen oppstår dei og kva slags stråledose aukar risikoen for å utvikle slike endringar? 
I den andre studien blei doseplanar og oppfølgingsbilde av ei mindre pasientgruppe brukt for å utforske samanhengen mellom dose, den spesifikke energioverføringa frå protonstrålen (LET, Linear Energy Transfer) og dei radiologiske endringane. I den tredje studien blei modellar utvikla for å føreseie radiologiske endringar i tinningslappen i hjernen ved hjelp av ulike dosemodellar for radiobiologisk doseeffekt (NTCP, Normal Tissue Complication Probability).

Prosjekta er delvis utført ved University of Texas MD Anderson Cancer Center (Houston, TX), kor Grete hadde et 15 månaders forskingsopphald, og delvis ved HUS og Medisinsk fakultet, UiB, i samarbeid med bl.a. rettleiarar Liv Bolstad Hysing, Camilla Stokkevåg, Marianne Brydøy og Olav Dahl ved HUS og Gary B. Gunn ved MD Anderson Cancer Center.



Bayesisk tilnærming av usikkerheter under stråleterapi

Øyvind Lunde Rørtveit, doktorgradsstipendiat (2019.05.01 – 2022.05.01)


Målet med Øyvinds forsking er å utvikle pasienttilpassa modellar for korleis organ rører seg under eit behandlingsopplegg med stråleterapi. Med ein pasienttilpassa modell er det mogleg å redusere det bestrålte volumet, slik at risikoen for seinskader vert redusert. I den første studien har han laga ein populasjonsmodell for korleis rektum endrar seg gjennom strålebehandlingsperioden, ved å identifisere dei vanlegaste form-endringane i rektum blant 37 prostatakreft-pasientar (PCA, Principal Component Analysis). Vidare er målet å nytte en slik populasjonsmodell saman med pasienten sine CT-bilde for å danne eit pasienttilpass behandlingsvolum som tar omsyn til forventa endringar.

Prosjektet blir utført ved HUS og Institutt for fysikk, UiB, i samarbeid med rettleiarar Sara Pilskog, Liv Bolstad Hysing og Andreas Stordal ved forskingssenteret NORCE.


Ei betre behandling av lungekreft med foton- og protonterapi

Kristine Fjellanger, doktorgradsstipendiat (2020.07.01 – 2023.06.30)


Dagens behandling av ikkje-opererbar lokalavansert ikkje-småcella lungekreft (LA-NSCLC) er kjemoterapi og stråleterapi, med ei 5-års overleving på 30 %. Forsøk på å auke stråledosen frå 60—66 Gy har enda med auka skadar på kritiske organ som lunge og hjerte. Hovudmålet med prosjektet er å identifisere korleis ein kan redusere biverknader etter strålebehandling av LA-NSCLC slik at ein på sikt kan auke dosen og dermed 5-års overleving.

I den første studien skal behandlingskvaliteten for dagens stråleterapi med foton få eit generelt løft ved å introdusere maskinlæring i doseplanlegginga. Seinare skal ho lage ein modell for å velje kva for pasientar som vil ha nytte av pustestyrt behandling (fri pust mot hold pusten). I det siste prosjektet skal Kristine lage ein protokoll for adaptiv protonterapi av LA-NSCLC, der behandlinga justeras undervegs i strålebehandlingsperioden ved hjelp av oppdatert informasjon frå bilderettleiinga.

Prosjektet vert utført ved HUS og Institutt for fysikk, UiB og Erasmus MC (Rotterdam, NL) i samarbeid med bl.a. hovudrettleiar Liv B. Hysing og medrettleiarar Helge Pettersen og Ben Heijmen ved Erasmus MC.



Samanlikning av ulike protonterapi-teknikkar og fotonterapi for pasientar med lungekreft

Camilla Grindeland Boer, masterstudent


Pasientar med lokalavansert lungekreft (LA-NSCLC) kan ha nytte av protonterapi for å spare ryggmarg, hjertet, lunger og spiserøret. Blant anna på grunn av pustebevegelsen er det utfordrande å behandle denne pasientgruppa med protonterapi, og klinisk bruk av proton er derfor vanlegvis avgrensa til pasientar som har liten pustebevegelse.

Camilla jobbar i si oppgåve med å teste ut ulike strategiar for å ta omsyn til pustebevegelsen i planlegging av protonterapi og evaluerer kor godt desse verkar i praksis ved hjelp av ei firedimensjonal CT-undersøking tatt i starten av den seks veker lange behandlinga. Vidare samanliknar ho protonplanane med den kliniske behandlinga som desse pasientane fikk med intensitets-modulert fotonterapi.

Prosjektet utførast ved HUS og er ein del av Masterprogram i helsevitskap ved Institutt for global helse og samfunnsmedisin, UiB i samarbeid med Liv Bolstad Hysing, Grete May Engeseth ved Haukeland, samt Una Ørvim Sølvik ved Institutt for global helse og samfunnsmedisin, Universitetet i Bergen.


Anatomiske endringer og relativ biologisk effekt i protonterapi av hode- halskreft

Christoffer G. Moen, stråleterapeut, mastergradsstudent


Målet med masteroppgaven er å undersøke forskjeller i dosefordeling mellom VMAT versus proton terapi hos pasienter med hode- og hals kreft. Anatomiske endringer underveis og usikkerheten knyttet til relative biologiske effekter (RBE) for proton undersøkes.

Prosjektet utførast ved HUS og er ein del av Masterprogram i helsevitskap ved Institutt for global helse og samfunnsmedisin, UiB i samarbeid med Camilla Stokkevåg, Tordis Dahle ved Haukeland, samt Una Ørvim Sølvik ved Institutt for global helse og samfunnsmedisin, Universitetet i Bergen.





Klyngeanalyse og NTCP modeller i studie av hjernestammenekrose etter protonterapi av barn

Andreas Havsgård Handeland, mastergradsstudent


Hjernestammenekrose er en svært sjelden, men alvorlig bivirkning etter strålebehandling. Masterprosjektet undersøker ulike metoder for analyse av doseparametere hos pasienter som har fått hjernestammenekrose etter protonterapi. Klyngeanalyse benyttes for å undersøke sammenheng mellom nekrose og dose til substrukturer av hjernestammen. I tillegg lages dose-respons modeller basert på Lyman-Kutcher-Burman parametre.

Prosjektet utføres ved Institutt for fysikk, UiB, i samarbeid med Helge Egil Seime Pettersen og Camilla Stokkevåg ved Haukeland og Institutt for fysikk, Universitetet i Bergen.




Regionale samarbeidsprosjekt

Molekylære mekanismar for effekt av foton- og partikkelstråling i maligne svulstar og klinisk dosering av karbon-ion strålebehandling

Prosjektleder: Professor Olav Dahl, Kreftavdelingen, Haukeland universitetssykehus og Universitetet i Bergen.  Prosjektperiode 2016 -2019.

Hovedmålet med prosjektet er å forberede miljøet i Bergen for å kunne ta i bruk den mest avanserte partikkelstråling som kan tilbys pasienter, som i dag er karbonione-stråling. Vi har derfor etablert kontakt med pionerene for karbonterapi i Tokyo, Japan og Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica, CNAO, Pavia, Italy hvor denne strålingen er tatt i bruk. Mange leger, fysikere, doseplanleggere, radiografer og forskere må sette seg inn i til dels komplisert material for å kunne tilby denne strålingen på en betryggende måte. Fordelen med karbonioner er at strålingen er enda mer presis enn ved protoner, videre er den lokale virkningen kraftigere (større DNA skade) slik at svulstcellene ikke så lett kan reparere skadene. Mens effekten av fotoner og protoner svekkes i områder med lav tilførsel av oksygen, er effekten av karbonstråling tilnærmet lik. Slike områder finnes i de fleste svulster og er årsak til at mange pasienter ikke kan helbredes med dagens fotonstråling. Celler i hvilefase er også mer utsatt for effekt av karbonstråling.
Regjeringen har nå bestemt at det skal bygges et Protonsenter i Bergen innen ca. 2023.

Vi samarbeider med Prof. Hirohiko Tsujii (høyre) som er grunnleggeren av karbonione stråling og prof. Tadashi Kamada, ved National Institute of Radiological Sciences (NIRS) in Tokyo samt Prof. Tatsuya Ohno, Gunma University, Tokyo.
Hovedkontakt ved  Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica, CNAO, Italia har vært dr. Piero Fossati, han er nå ved Med Austron Carbon Center, Wien, Østerrike. Venstre bilde viser behandlingsbord for karbonione stråling.

Pågåande studier

Beregning av dosegrenser for karbonstråling  i normalvevet omkring tumor


I sitt PhD prosjekt har overlege Jon Espen Dale analysert relasjonen mellom doser til normalt vev og bivirkninger hos pasienter som er behandlet med karbonjoner  ved Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica, CNAO, Pavia, Italy og National Institute for Radiological Sciences, Tokyo, Japan. Han har hatt lengre utenlandsopphold i Italia.

Prosjekt 1
I prosjektet analyseres i detalj dose fra proton eller karbonstråling ved rebestråling etter tidligere fotonstråling has pasienter som får tilbakefall i det tidligere bestrålte området. Hovedpulsåren til hjernen, carotis arterien, er den mest følsomme strukturen i dette området og ved skade av karveggen kan veggen sprekke og pasienten dø av styrtblødning («carotid blowout»).
Risikoen for carotid blowout var 2,7%, lik tidligere studier med fotoner. Vi kan altså oppnå bedre kreftkontroll med partikkelstråling uten å øke sjansen for skade av hovedpulsåren.  Artikkel: Dale JE et al. Adv Radiat Oncol 2:465-74, 2017


 

Prosjekt 2
Sammenligning av to ulike datamodeller for beregning av radiobiologisk effect (RBE) for karbonione stråling som er i klinisk bruk ved CNAO og NIRS. I dette arbeidet er det analysert pasienter hvor man har registrert graden av bivirkninger i slimhinnen i ganen ved begge institusjoner. Inntegning av svulstene i pasientenes doseplaner er så beregnet med begge metoder for å kunne sammenligne ulike beregningsmodeller. Comparison of dose-response of acute mucositis after C-ion RT for patients treated at NIRS and CNAO. Dale JE, Fossati P, Hasegawa A, Molinelli S, Mairani A,Dahl O, Matsufuji N, Ohno T, Kamada T.  Poster ESTRO 37, Barcelona, Spania 2018. Abstract ESTRO 2018. Manuscript in preparation.


Prosjekt 3
I dette arbeidet har man brukt et klinisk materiale fra CNAO og NIRS som har fått karbonstråling mot nedre del av hjernen inkludert synsnervene (n. opticus) og krysningen (chiasma). Endepunktet er her tap av syn på grunn av synsnerveskade av partikkelstråling. Dataene er videre sammenlignet med en tidligere japansk publikasjon og de grenseverdier man har satt ved karbonsenteret (Hadron Ion Therapy Center, HIT, Heidelberg, Tyskland). På bakgrunn av studien er grense-dosen til synsnerven som er brukt i CNAO økt uten at man risikerer mer synstap og de kan derfor gi høyere doser til svulstene. Artikkel: Optic nerve constraints for carbon ion RT at CNAO - Reporting and relating outcome to European and Japanese RBE. Dale JE et al. Radiation Oncology 140:175-181, 2019.


Molekylærbiologisk effekt av stråling

Cellkultur studier
I dette prosjektet benyttes moderne molekylære analyser for å karakterisere tidlig cellulær respons på stråling med fotoner.

Cellevekst og overlevelse etter bestråling er karakterisert for flere cellelinjer ved telling av evne til å danne kolonier (figur) og ved vekstkurver (Incucyte) etter ulike stråledoser. 

Biologisk effect av strålingen måles med gjentatte analyser av forandring i genekspresjon (mRNA), heleksom sekvensering  (DNA), sekvensering av mikroRNA, analyser av kjemokiner. Selekterte peptider og proteiner planlegges analysert ved Bevital laboratoriet. Metabolske endringer blir også analysert med biokjemiske studier av glukoseomsetningen og ved analyse av effekt av stråling på mitokondrier i celler (Seahorse analyser).


Figuren under viser forbruk av oksygen i celler etter bestråling. Ulike komponenter i respirasjonskjeden hemmes mer jo høyere stråledose (angitt i Gy) som er gitt.
Data fra analyse i Seahorse  XF Analyzer.


Kliniske studier
Molekylær respons på stråling kombinert med cytostatica ved endetarmskreft , analkreft og lymfom.

Endetarmskreft. Dette prosjektet har som mål å karakterisere molekylær respons på stråling av svulster i endetarmen (rektum). Dette gjøres ved at det i samarbeid med Gastrokirurgisk seksjon tas systematiske vevsprøver under pågående stråling før planlagt operasjon. I tillegg tas det systematiske blodprøver.  Målet er å finne forandringer i signalveier som kan føre til dårligere effekt av standard fotonstråling (resistensmekanismer), altså identifisere pasienter som kan være kandidater for partikkelstråling eller andre spesifikke medikamenter. Vi vil også undersøke faktorer som tyder på god effekt av stråling. Pasienter med komplett respons kan i dag slippe kirurgisk reseksjon basert på kliniske funn, men 20 % får tilbakefall uten kirurgi. Kan vi identifisere disse?
Studien gjennomføres ved at det tas flere vevsprøver, blodprøver og karakterisering av svulstene med computer tomografi (CT) og magnetisk resonans avbildning (MR) ved start av stråleterapi. Biopsiene analyseres for mRNA ekspresjon, mikroRNA sekvensering og heleksom sequencing samt analyse av tumor DNA i blod (ctDNA) med nyeste metoder.



Diffust storcellet B-celle lymfom. Dette er en vanligvis agressiv form for malignt lymfom som primært behandles med cytostatika.
I en retrospektiv studie har vi vist at stråling kan gi kurativ effekt ved bestråling av restsvulster etter kjemoterapi, som vist i figuren.
Artikkel: Fluge Ø et al. Clin Lymphoma Myeloma Leukemia 18:125-135, 2018.

Vi arbeider nå med å inkludere pasienter behandlet etter 2009 i studien. De molekylære studiene vil konsentrere seg om betydningen av aerob glykolyse (Warburg effekt), hvordan den styrer cellevekst og hvordan stråling påvirker denne metabolske reprogrammeringen. Det er identifisert nøkkelproteiner som fungerer som en «glykolyttisk bryter» og vi vil spesielt fokusere på disse, blant annet med DNA sekvensering.


Anal kreft. Plateepitelkarsinom ved endetarmsåpningen behandles med stråling kombinert med cytostatica. Vi har tatt biopsier før behandling og analysert disse på genekspresjon (mRNA) og uttrykk av kjente mikroRNA hos pasienter vi har fulgt opp med hensyn på tilbakefall. Vi har identifisert flere mikroRNA som er assosiert med prognosen, det vil si om de er kurert etter primærbehandling eller får tilbakefall. Data bearbeides nå med henblikk på publikasjon.
Exome sekvensering kartlegger hvilke gener som er uttrykt i kreftvev ved analkreft. Figuren nedenfor viser at der er spesifikke mRNA (som koder for spesifikke proteiner) hos de som får tilbakefall og hos de som er kurert med stråling kombinert med cytostatica.

 


Nøytron- og gamma-avbildning for sanntids rekkeviddeverifikasjon og avbildning i partikkelterapi (NOVO)

For å fullt utnytte protonterapi, for eksempel for å utføre biologisk guidet doseeskalering, er det nødvendig med en forbedring av teknologi for å kontrollere behandlingsdybden. Samarbeidspartnere ved Høgskulen på Vestlandet og Universitetet i Bergen jobber med et helt nytt system for akkurat en slik teknologi. Ideen bak systemet, kalt NOVO, er å kombinere avbildning, tidtaking og energimåling (spektroskopi) av både raske nøytroner og gamma-stråling. Raske nøytroner, som dannes i pasienten under protonterapi, er ofte oversett og regnes som støy i dagens systemer for å kontrollere behandlingsdybden. Målet med NOVO er økt sensitivitet, nøyaktighet og pålitelighet—grunnet kombinasjonen av flere partikkeltyper og de uavhengige målingene som utføres.



Rekonstruerte prompt gamma og nøytron fordelinger i 1D og 2D som funksjon av dybde i et PMMA fantom basert på MCNP6.2 simuleringer. Den primære protonstrålen er monoenergetisk med energi på 150 MeV. Figuren i midten viser standardavviket til rekkeviddeestimatet som funksjon av protonintensitet.



Produksjonsfordelingene til sekundære nøytroner og prompt gamma-fotoner som funksjon av dybde i et vannfantom for primære protoner med energi på 100, 160, 200 og 230 MeV. Profilene er simulert med MCNP6.2. Normaliserte gamma-profiler er skalert ned for bedre visualisering.


Prosjektet utføres i samarbeid med prosjektleder for NOVO Ilker Meric ved Høgskulen på Vestlandet, Universitetet i Bergen og flere europeiske universiteter, forskningssentre og industripartnere med midler fra Norsk Forskningsråd.


Utvikling av proton CT

Partikkelterapi setter store krav til nøyaktig diagnostikk. Under behandlingen bestråles pasienten med protoner eller tyngre ioner. Partiklene ioniserer molekyler i vevet, og stopper gradvis opp. Akkurat hvor de stopper bestemmer hvordan stråledosen gis til pasienten, og det er da nødvendig å kjenne pasientens stoppekraft. Det finnes ulike måter å beregne stoppekraften på, og dagens metode går ut på å bruke pasientspesifikke målinger fra en kalibrert CT.
I Bergen utvikles en detektor som kan måle stoppekraften direkte, ved hjelp av å måle energitapet til høyenergetiske protoner som sendes rett gjennom pasienten. Da kan man mer nøyaktig anslå stoppekraften, og partikkelterapi-behandlingen blir mer presis gjennom reduksjon av det bestrålte friske området rundt tumor. En slik detektor kan også brukes for å kontrollere pasientposisjon fra strålens perspektiv, samt verifisere at pasientens totale stoppekraft er uendret før behandling. 
Detektoren består av komponenter for å måle retning og posisjon til protonene (for å finne den buede banen gjennom pasienten), og for å måle hvor mye energi protonene har tapt i pasienten. I Bergen benyttes kunnskap og metoder fra partikkelfysikk-laboratoriet CERN for å utvikle og bygge en proton CT-skanner: den består av 43 lag med høyoppløste pikseldetektorer som kan spore hundrevis av samtidige protonbaner, samt elektronikk for å lese ut og analysere de enorme datamengdene.
Prosjektet er et samarbeidsprosjekt mellom blant annet Universitetet i Bergen, Høyskolen i Bergen, Haukeland Universitetssykehus og flere internasjonale partnere i Nederland, Tyskland, Ungarn, Ukraina, Kina og Thailand. Gruppen har mottatt midler fra bl.a. Norsk Forskningsråd (TOPPFORSK) og Trond Mohn Stiftelse.



En skjematisk oppsetning av proton CT detektoren.  Det er en lagdelt detektor med 2 tynne sporingslag og 41 tykkere sporingslag for å måle energien til hvert proton. Oppsettet er vist med nødvendig kjøling og utlesningselektronikk. Alme et al. 2020.


Et rekonstruert tomografi av et hodefantom, bestrålt av 790 millioner simulerte protonbaner, målt med en datamodell av detektoren. Alme et al. 2020.

Partikkelterapi setter store krav til nøyaktig diagnostikk. Under behandlingen bestråles pasienten med protoner eller tyngre ioner. Partiklene ioniserer molekyler i vevet, og stopper gradvis opp. Akkurat hvor de stopper bestemmer hvordan stråledosen gis til pasienten, og det er da nødvendig å kjenne pasientens stoppekraft. Det finnes ulike måter å beregne stoppekraften på, og dagens metode går ut på å bruke pasientspesifikke målinger fra en kalibrert CT.
I Bergen utvikles en detektor som kan måle stoppekraften direkte, ved hjelp av å måle energitapet til høyenergetiske protoner som sendes rett gjennom pasienten. Da kan man mer nøyaktig anslå stoppekraften, og partikkelterapi-behandlingen blir mer presis gjennom reduksjon av det bestrålte friske området rundt tumor. En slik detektor kan også brukes for å kontrollere pasientposisjon fra strålens perspektiv, samt verifisere at pasientens totale stoppekraft er uendret før behandling. 
Detektoren består av komponenter for å måle retning og posisjon til protonene (for å finne den buede banen gjennom pasienten), og for å måle hvor mye energi protonene har tapt i pasienten. I Bergen benyttes kunnskap og metoder fra partikkelfysikk-laboratoriet CERN for å utvikle og bygge en proton CT-skanner: den består av 43 lag med høyoppløste pikseldetektorer som kan spore hundrevis av samtidige protonbaner, samt elektronikk for å lese ut og analysere de enorme datamengdene.
Prosjektet er et samarbeidsprosjekt mellom blant annet Universitetet i Bergen, Høyskolen i Bergen, Haukeland Universitetssykehus og flere internasjonale partnere i Nederland, Tyskland, Ungarn, Ukraina, Kina og Thailand. Gruppen har mottatt midler fra bl.a. Norsk Forskningsråd (TOPPFORSK) og Trond Mohn Stiftelse.

Relativ biologisk effekt (RBE)

I klinisk praksis reknar ein at protonterapi er 10% meir effektiv enn konvensjonell strålebehandling med foton. Med andre ord er den relative biologiske effekten (RBE) til proton lik 1,1. Eigentleg er samanhengen i biologisk effekt meir kompleks enn som så, og dette er tema for eit pågåande forskingssamarbeid med Universitetet i Bergen.

RBE er ikkje konstant, men avhenger av både biologiske faktorar som celle- og vevstype, fysiske faktorar som ionisasjonstetthet og også kva endepunkt ein brukar for å ‘måle’ biologisk effekt. Ionisasjonstettheten – på engelsk linear energy transfer (LET) – varierer langs strålebanen og er høgst for låge protonenergiar, altså i det partikkelen stoppar opp. Dette er ein medverkande faktor for at ein med protonterapi unngår stråleretningar der kritiske risikoorgan ligg rett bak (distalt) for målvolumet; ein er bekymra for at høgare LET i dette området kan medføre større risiko for biverknader. Ved hjelp av såkalla Monte Carlo simuleringar kan ein rekne ut nøyaktige kart for LET i pasienten, og saman med kliniske data kan ein bruke dette til å lære meir om dei biologiske effektane av protonterapi. Endepunkt målt med celledata (in vitro) vert vanlegvis nytta i utvikling av fenomenologiske modellar som er meir sofistikerte i estimering av RBE enn det som vert nytta klinisk. Det er i dag stor usikkerheit i estimering av dei faktiske biologiske effektane til protonterapi relativt til konvensjonell strålebehandling med foton.

I dette prosjektet som er leia av Kristian Ytre-Hauge ved Institutt for fysikk, UiB, utviklar ein modellar for estimering av RBE, samt Monte Carlo verktøy for å kunne estimere LET og RBE i pasientar som har fått behandling med protonterapi i utlandet, blant anna i Jacksonville i Florida i USA.


 .

Nasjonale samarbeidsprosjekt

Utvikling og validering av modeller for seleksjon av pasientar til avansert foton- og protonterapi

Forskingsansvarlige institusjoner: Haukeland Universitetssjukehus og Oslo Universitetssykehus Radiumhospitalet.

Strålebehandling mot hovud-halskreft kan for nokon pasientar medføra plagsame seneffekter som til dømes munntørrhet og svelgvanskar, noko som vil igjen vil ha ein negativ påverknad på pasienten sin livskvalitet. Strålebehandlinga for hovud-halskreft som vert tilbode i Noreg i dag er svært avansert og baserer seg på fotonstråling (røntgenstråling). Det finst òg andre teknikkar for strålebehandling som baserer seg på andre typar stråling, som protonterapi som i dag ikkje er tilgjengeleg i Noreg. Anlegg for protonterapi er likevel under bygging i Oslo og Bergen og ein planlegg å starte behandling av pasientar i 2024/2025. Ein antek at protonterapi kan vera nyttig for nokre pasientar med hovud-halskreft, først og fremst ved å redusera grad av plagsame seneffekter. Det er likevel enno uklart for kva for pasientar dette vil ha ein klinisk tyding. I dette prosjektet er føremålet å utvikla metodar og matematiske modellar som kan identifisera kva for pasientar som vil ha størst risiko for å få seneffekter etter strålebehandling. Pasientane vert inkludert i ein prospektiv studie der vi samlar kliniske og dosimetriske data, blant anna ved hjelp av spørjeskjema og måling av spyttsekresjon, både før pasienten startar behandling og fleire gonger i inntil  2 år etter behandling er avslutta. I tillegg vil ein nytta data om stråledose til ulike organ, og dessutan biletmaterial for å undersøkja korleis anatomiske endringar eventuelt kan påverka stråledosen. I framtida vil vi desse metodane og modellane kunne vert nytta for å velja ut kva for pasientar som blant anna bør tilbydast protonterapi. Studien er et samarbeid mellom Haukeland Universitetssjukehus og Oslo Universitetssykehus Radiumhospitalet.

Øvst kan ein sjå korleis stråledosen fordelar seg i pasienten med protonterapi, nedst kan en sjå korleis stråledosen fordelar seg med fotonterapi




Fann du det du leita etter?