Nytt innen forskning på AIP

Det nyeste innen forskning på akutt intermitterende porfyri (AIP) ble presentert på en internasjonal konferanse i Bordeaux i juni 2017, deriblant forskning på genetiske faktorer, status for nye legemidler og sykdomsopplevelse hos personer med AIP. Her finner du et kort sammendrag av utvalgte innlegg og lenker til konferansen. 

Konferanselokale
 

​Mutasjon for AIP vanligere enn tidligere antatt

For å finne ut hvor vanlig det er å ha en genfeil i det genet som kan gi AIP (HMBS-genet) har man undersøkt store befolkningsgrupper både i USA og i Europa. Man har nå funnet at det er mer vanlig å ha en mutasjon HMBS-genet enn man tidligere har trodd. En ny amerikanske studien har funnet at 1 av 1785 personer har et HMBS-gen som potensielt sett kan gi sykdommen AIP (lenke til artikkel). Dette er i samme området som en tidligere fransk studie som fant at 1 av 1675 har gen som kan gi AIP (lenke til artikkel).

Svært få får utløst akutte anfall

Dersom man kobler den nye kunnskapen om at flere enn antatt er genetisk disponert for å få AIP med tall på hvor mange som faktisk er registrert med akutte anfall, så finner man at under 1 % faktisk får utløst et porfyrianfall (lenke til artikkel). 

Andre arvelige faktorer spiller sannsynligvis inn

Tidligere studier på familier der flere har arvet genet som disponerer for AIP viser at andelen som får anfall ofte er mye høyere enn 1 %, ofte opp i 10-30 % (lenke til studie 1 og studie 2). Man antar at det i disse familiene forekommer andre arvelige faktorer som kan påvirke om man utvikler et akutt anfall, enten ved å gi beskyttelse eller gjøre det lettere å få utløst et anfall (se illustrasjon i figur 1). 

Figur 1. Illustrasjon av hypotese om at det i tillegg til en genfeil som kan gi AIP (HMBS-mutasjon), synes å være andre arvelige faktorer som spiller en rolle for om man har høy sannsynlighet for å utvikle et anfall eller ikke.

Illustrasjon av ny hypotese for utvikling av anfall 2017.png

Dette kan forklare hvorfor det i noen familier er mange som får utløst akutte anfall, mens det i andre familier, med samme HMBS-mutasjon, er få. På tross av omfattende undersøkelser har man ennå ikke klart å identifisere disse andre arvelige faktorene.  Du kan lese sammendrag av dette foredraget ved å klikke på bokstaven og tallet i parentes (PL3). Du må bla i arkene for å finne det rette nummeret.

Flere forskningsgrupper presenterte resultater der de har søkt i hele arvematerialet for å finne fellesfaktorer som kan forklare hvorfor noen familier har høyere forekomst av anfall enn andre, uten at de har klart å identifisere dette enda (OC4 og OC5).

Om man klarer å finne disse faktorene, åpnes det opp for å finne andre måter å forebygge og behandle akutte anfall på enn dem man har i dag.

Ny behandling for akutte anfall under utprøving: Givosiran 

Resultater fra utprøving av en ny eksperimentell behandling, Givosiran; RNAi-terapi  (se figur 2, punkt 1) ble presentert. Utprøvingen er i startfasen (fase I), dvs. hovedsakelig undersøkelse av hvor godt tolerert legemiddelet er ved ulike doser. Resultatene så langt er lovende og det meldes om få bivirkninger, en reduksjon av ALA og PBG nivå i urin, færre anfall, mindre bruk av hem-behandling og lenger perioder mellom anfallene (PL4).

Figur 2. Illustrasjon av hemsyntesen med enzymer og virkesteder til ulike legemidlene som er under utvikling/utprøving. Hemsyntesen består av en kjede med 8 enzymer som fører til dannelsen av hem. Det første enzymet, ALAS1, er hastighetsregulerende for hemsyntesen i leveren. Hos personer med AIP har det tredje enzymet (HMBS) lavere kapasitet grunnet en genfeil i genet som koder for dette enzymet, noe som gjør at porfyrinforstadiene ALA og PBG kan hope seg opp.

Illustrasjon av nye legemidler til behandling av akutte porfyrisykdommer 2017 (2).png

Nye måter å tenke behandling på

Flere forskergrupper fokuserer på å utvikle legemidler som enten kan hindre eller behandle anfall. En spansk forskergruppe arbeider med å lage et legemiddel som skal stimulere til økt produksjon av det enzymet som det er for lite av hos de som har AIP (HMBS-enzymet, også kalt PBGD-enzymet) og dermed hindre eller behandle anfall. 

Det de har gjort er å lage til kunstige molekyler av det signalet som normalt går fra genene våre (mRNA) til produksjonssetet i cellene (ribosomene). På denne måten håper man å få produsert mer HMBS-enzym og dermed normal kapasitet for dette enzymet (se figur 2, punkt 2). De har vist at dette har god effekt på mus, men det gjenstår fremdeles mange studier før man kan vet om dette er sikkert å teste ut på mennesker, eller vil ha effekt hos menneske (OC3). 

På NAPOS forskes det på om det er mulig å stabilisere de allerede tilstedeværende produserte HMBS-enzymene med ulike hjelpestoffer (chaperoner) slik at de får lengre levetid og dermed kan få tatt unna nok forstadier til at det ikke hoper seg opp ALA og PBG (se figur 2, punkt 3). Forsker Helene Bustad Johannessen viste at hun har identifisert et slikt stoff som stabiliserer PBGD i cellekulturer og som signifikant reduserer mengden ALA og PBG i museforsøk (OC17). 

Gir langvarig forebyggende behandling med hem komplikasjoner/bivirkninger? 

Franske forskere har studert leveren til fem levertransplanterte personer som hadde stått lenge på forebyggende hem-behandling (pasienter fra Sverige, Norge og Frankrike). Hos alle disse pasientene fant de en opphopning av jern og en betennelsesreaksjon i leveren. Forskningsgruppen konkluderer med at man bør reservere denne typen forebyggende behandling til svært alvorlige former for AIP for å hindre kroniske skader i leveren (PO34).

Akutt porfyri og nyresykdom 

Det er kjent at personer med AIP har risiko for redusert nyrefunksjon, og at en liten andel av disse utvikler nyresvikt. Det er nå vist at det finnes et gen (PEPT2, uavhengig av AIP) som gir økt opptak av ALA i bestemte celler i nyrene. Mye tyder på at de som har dette genet har en høyere sannsynlighet for nyreskade og nyresvikt enn de som ikke har det (PL11).

I Norge anbefaler vi årlig kontroll for alle med akutt porfyrisykdom, og hvor nyrefunksjonsundersøkelse (blodprøve) inngår. 

Lavgradig betennelse ved AIP

Betennelse er kroppens immunreaksjon på vevsskade. Forsker Elin Storjord ved Nordlandssykehuset i Bodø har undersøkt 50 personer med AIP og 50 personer uten AIP for å se om det finnes en forskjell i nivå av betennelsesmarkører i kroppen. Hun fant flere markører som var lett forhøyet i gruppen med AIP i forhold til kontrollgruppen og konkluderer med at det muligens foreligger en lavgradig betennelse hos personer med AIP. Hvorfor disse er forhøyet vet man enda ikke (OC11). 

Livskvalitet hos personer med AIP

Man vet lite om livskvalitet og subjektive helseplager (plager man ikke nødvendigvis kjenner årsaken til) hos personer med akutte porfyrier, men nå er det flere og flere som gjør undersøkelser for å kartlegge dette. Ved NAPOS har genetisk veileder Janice Andersen i forbindelse med sin doktorgrad sendt ut standardiserte spørreskjema om livskvalitet til alle som på det tidspunktet var registrert med AIP ved NAPOS. 

Hun fikk svar fra litt over halvparten og fant at de fleste med AIP har livskvalitet på lik linje med resten av den norske befolkning, men at noen av dem som opplever å ha aktiv AIP rapporterer om dårligere fysisk livskvalitet. 
Når det gjelder subjektive helseplagerrapporterte personer med aktiv AIP mer muskulære og nevrologiske plager enn mageplager, og de har mer plager enn dem som er genetisk disponert for AIP (PO13). 

Det at personer med hyppige anfall (mer enn 4 per år) rapporterer om lavere livskvalitet ble også vist i to delprosjekter av en større internasjonal studie som utgår fra det amerikanske legemiddelfirmaet Alnylam Pharmaceuticals. (OC13 og PO19). 

Hvordan går det med de som får hyppige anfall?

Man antar at mellom 3 og 5 % av personer med kjent akutt porfyrisykdom (AIP, PV eller HCP) går over i en fase i sykdommen hvor de får gjentagende akutte anfall. En studie, Explore, har satt seg som mål å kartlegge denne pasientgruppen for å se på hvordan de opplever sykdommen. 

Studien som pågår både i Europa og i USA, inklusiv i Norge, har innhentet opplysninger fra pasienter både gjennom spørreskjema, fysiske undersøkelser, samt blod og urinprøver. De ble også fulgt opp med månedlige telefonsamtaler. 

Foreløpige tall viser at disse pasientene i gjennomsnitt hadde hatt rundt 9 anfall i løpet av det siste året, og at omtrent halvparten gikk på forebyggende behandling med hem. De fleste rapporterte om klassiske symptomer under et anfall, med en anfallsvarighet på rundt 7 dager. I tillegg rapporterte halvparten å ha vedvarende symptomer mellom anfallene, i hovedsak smerter, trøtthet, angst og kvalme, samt nedsatt livskvalitet (OC13). 
En annen amerikansk studie har studert den samme pasientgruppen og gjort lignende funn (PO19). 

Vil du delta?

Er du en av de som får flere anfall i året av din akutte porfyrisykdom (AIP, PV eller HCP) så kan du nå delta i Explore-studien. NAPOS har allerede startet å inkludere personer som oppfyller kravene til å delta. Se nyhetssak:

Vitamin B6-status hos personer med AIP

Som et delprosjekt av undersøkelsen til lege og stipendiat Elin Storjord i ved Nordlandssykehuset har lege Vegar Engeland Haugen ved NAPOS undersøkt vitamin B6-statusen til deltagerne. De foreløpige resultatene viser at deltakerne har normalt nivå av vitamin B6, men at det hos de med høy utskillelse av PBG i urin var endringer i omsetningen av stoffer som er avhengige av vitamin B6. Hvilke konsekvenser dette kan ha for den enkelte må studeres videre (PO18).   

Nysgjerrig på hva mer som ble presentert på konferansen?


Fri tilgang til kortversjoner

Det er fri tilgang til kortversjoner av alle foredrag og postere på nettsiden til konferansen: https://icpp2017.org/plenary-lectures/  

PL = Plenary lectures (oversiktsforelesninger)
OC = Oral communication (innlegg om spesielle tema)
PO = Poster (vitenskaplige plakater)


Norske bidrag på konferansen

Oversiktsforelesninger (Plenary lectures = PL)

Diagnosing and monitoring porphyrias : benefits and disadvantages of centralizing porphyria dedicated laboratory tests - Sverre Sandberg  (PL15)

EPNET and EMQN EQAS impact on porphyria diagnosis - Aasne K. Aarsand (PL16)

Muntlige fremlegg (Oral communication=OC)

A study of the Subcellular localization and possible role of Hydroxymethylbilane synthase in the nucleus, using cultured HepG2 cells and liver tissue – Karen Toska (OC1)

Inflammation in acute intermittent porphyria is associated with high visfatin and Interleukin‑17 levels revealed by hierarchical clustering analysis - Elin Storjord (OC11)

The European Porphyria Registry: Treatment practices for acute attacks in acute intermittent porphyria patients in Europe - Aasne K. Aarsand (OC14)

Pharmacological Chaperones for the Treatment of Acute Intermittent 
Porphyria - Helene Bustad Johannessen (OC17)

Vitenskaplige plakater (Posters = PO)

Quality of life and health complaints in acute intermittent porphyria - Janice Andersen (PO13)

Impaired vitamin B6-status in patients with acute intermittent porphyria - Vegar Engeland Haugen (PO18)

Porphyria Cutanea Tarda and Cancer Risk: A Nationwide Cohort Study - Carl Baravelli (PO22)

Genetic counselling and lifestyle changes in acute intermittent porphyria (AIP) - Marte H. Hammersland (PO23)

Time to Treatment in Norwegian Patients with Porphyria Cutanea Tarda - Åshild Rostad Enes (PO58)