Forskning på årsaken til AIP

Kan man finne en fremtidig behandling for AIP ved å studere fasongen og funksjonen til enzymet som forårsaker sykdommen? NAPOS har intervjuet forsker Helene Bustad Johannessen som tegner og forklarer hva hun gjør i sin forskning for å finne svaret på dette.

​Små forandringer, store konsekvenser 

Selv en liten forandring i fasongen til et enzym som heter HMBS kan gi sykdommen akutt intermitterende porfyri (AIP), sier Helene. Hun har undersøkt fasongen og funksjonen til to ulike HMBS-varianter som vi vet kan gi AIP. 

Ansikt

​​​Helene Bustad Johannessen har de siste årene vært postdoktor ved Institutt for biomedisin, men har nå startet å jobbe som bioingeniør og prosjektmedarbeider knyttet til PredPor-​prosjektet ved NAPOS.

Vi ser at de to variantene ser forskjellige ut og oppfører seg ulikt det orginale HMBS-enzymet som de fleste friske har, sier Helene. Hun og samarbeidspartnere fra flere forskningsgrupper har stor tro på at ved å studere og kartlegge forskjellene og funksjonen til ulike enzymvarianter, kan man komme nærmere i å utvikle en fremtidig behandling mot AIP.

​Helene forklarer hva HMBS gjør

I kroppen vår har vi tusenvis av ulike enzymer som fungerer som små maskiner, hver med sin helt spesielle oppgave. HMBS er et slikt enzym som har til oppgave å koble sammen porfyrinforstadiene PBG. Det kan sees på som å træ perler på en snor: Det må seks perler, altså seks PBGer, på snoren før oppgaven til HMBS er gjort (se figur under). Snoren klippes deretter slik at en snor med bare fire perler sendes videre for neste oppgave som gjøres av et annet enzym. ​
HMBS
Når fasongen blir feil 
Genfeil er forandringer i genene våre. Genene våre er oppskriften som brukes når kroppen lager proteiner og enzymer, som for eksempel HMBS-enzymet, forklarer Helene. Når det er en feil i genet som koder for HMBS, kan det gi feil fasong av HMBS-enzymet som gjør at maskineriet ikke fungerer helt som det skal. Da kan det være at HMBS jobber saktere med å træ perlene på snoren, eller at det ikke klarer å træ perler i det hele tatt. Perlene og de andre porfyrinforstadier kan hope seg opp, og det er dette som skjer ved AIP.

Undersøkelse av to genfeil
Person på laboratoriet

Helene har brukt mye tid på laboratoriet for å studere HMBS-enzymet.

Helene og samarbeidspartnerne har sett på to genfeil i HMBS-genet som vi vet at kan gi høyere risiko for å utvikle AIP-sykdom. Disse heter R167W og R173W. 

Tidligere forskning har vist at genfeilen R167W gir et enzym som jobber nokså sakte, mens R173W gir et tilsynelatende helt uvirksomt enzym. 

Helene forteller at de har forsket på forskjellene mellom de to variantene og om det kan forklare hvorfor noen genfeil gir denne økte risikoen for AIP. De har derfor studert fasongen til HMBS-enzymet på atomnivå, og undersøkt hvor mange perler de to HMBS-variantene kunne træ på snoren. 

Snorklipping eller full stans
Det Helene og forskergruppen fant var at selv om R167W jobber sakte, klarer den å træ alle perlene på snoren, og snoren blir klippet. Det betyr at enzymet virker, men at farten er satt ned for hver perle som skal på. Fasongen til HMBS-enzymet har ikke blitt helt feil, men farten gjør likevel at perlene hoper seg opp før de blir trædd på snoren.  

For R173W, den andre HMBS-varianten som forskergruppen studerte, oppdaget de at denne ikke klarer å træ de to siste perlene inn på snoren. Forskergruppen​ fant også ut hvordan HMBS-enzymet ser ut når det er bare fire perler på snoren, og det er første gang dette blir vist.

Illustrasjon av HMBS-enzymet med genfeilen R173W

Forskergruppen har brukt røntgenkrystallografi til å bestemme fasongen til HMBS-enzymet med genfeilen R173W. Snorene med «perlene» som HMBS binder sammen, vises i rødt. I rosa ser vi genfeilen. HMBS som vi ser her er ikke større enn 0.0000056 mm tvers over.

Det store bildet
Det er fortsatt usikkert hva de forskjellene vi har oppdaget betyr for d​en enkelte pasient, sier Helene. De som har AIP har i tillegg et friskt gen som lager HMBS med riktig fasong, noe som gjør at man vanligvis fungerer som normalt uten å få plager av sykdommen. 

Helene presiserer at kunnskap på detaljnivå som dette er viktig for å kartlegge akkurat hva som skjer når HMBS ikke fungerer helt som det skal, og for å bidra til forståelsen om hvorfor noen personer blir veldig syke med AIP mens andre ikke blir syke i det hele tatt. Og ikke minst, hva som skal til for å rette opp feilen med tanke på framtidig behandling. Dette er ​spørsmål som PredPor-prosjektet, som Helene skal jobbe videre med på NAPOS, søker å finne svar på.​

Forskningsartikkelen er publisert i iScience av Helene J. Bustad, Juha Kallio, Mikko Laitaoja, Karen Toska, Inari Kursula, Aurora Martinez og Janne Jänis. DOI: 10.1016/j.isci.2021.102152​