Vondarta hjernesvulstar møter motstand

Oppdaginga av ein ny kombinasjonsterapi har hemma spreiing av kreft til friskt hjernevev i rotter. Det vil kunne forbetre effektiviteten av behandling hos pasientar med hjernesvulst.

 

Portrett Nina Obad. Foto

Det har vore knytt store forhåpningar til «anti-angiogen» terapi som behandling for vondarta hjernekreft (glioblastom). Kva er så det? Det er å "svelte" svulsten slik at den sluttar å vekse. Glioblastom er nemleg svært angiogene svulstar: når kreftsvulsten veks stimulerer kreftcellene til dannelse av nye blodkar til svulsten, prosessen kallast angiogenese. Mange kreftsvulstar, inkludert vondarta hjernesvulstar, er nemleg avhengig av tilstrekkelig tilførsel av oksygen og næringsstoff for å kunne vekse.

Ved å hemme desse vekstfaktorane med spesifikke antistoff, skulle ein kunne hemme angiogenesen. Det ble altså antatt at slik behandling kunne "svelte" svulsten slik at den slutta å lage fleire blodkar. Flere fase 2 studier i Europa og USA viste forlenga progresjonsfri overleving hos pasientar. Dessverre har gjentatte fase 3 studier  ikkje klart å påvise ei forbetra totaloverleving hos pasientar med vondarta hjernesvulst med bruk av angiogenesehemmande medisin. 

Så me må gå eitt hakk vidare – å begripe og hindra mekanismen som får kreftceller til å vekse sjølv om vekstmetoden tilsynelatande er sett ut av spel. 

Korleis vekst skjer

Kreftcellene frigjer forskjellige vekstfaktorar som igjen aukar danninga av nye blodkar ved at cellene som utgjer blodkarveggen deler seg. Desse såkalla endotelcellene deler seg hurtig og dannar mange, umodne blodkar som har lite effektiv tilførsel av oksygen og næringsstoff til kreftcellene. Sistnemna reagerer med å auke utskiljinga av vekstfremjande faktorar og du har ein negativ spiral.

 

Å svelte ein svolten svulst

Vi ønskjer med andre ord å finne kombinasjonsbehandlingar som fungerer for denne pasientgruppa. For å klare dette  må vi forstå kvifor glioblastom er motstandsdyktige mot struping av oksygen. 

Vi har tatt i bruk ein dyremodell og vist at svulstar fra menneske som er implantert i rottehjernar utviklar motstand (resistens) mot denne behandlinga ved faktisk å gjere seg uavhengig av oksygen, gjennom å endre måten de omset energi på. Dette resulterer i ei forsuring av miljøet rundt kreftcellene, som igjen stimulerer dei til å spre seg ytterlegare i friskt hjernevev. Ved å analysere energiomsetninga har vi identifisert fleire protein som aukar aktiviteten sin etter behandling og set i gang kompensasjonsmekanismar i svulstane. Med andre ord må vi gjere noko med energiomsetjinga.

 

Mindre aggressiv kreft

Med målretta terapi mot svulstens fluktruter i kombinasjon med anti-angiogen terapi, har vi prøvd å hemme veksten av svulstane. Då må ein kjenne ruta.

Når ein hemmer innveksten av blodkar til svulsten, endrar den omsetjinga av sukker (glukose) for likevel å kunne vekse og flytte seg gjennom friskt hjernevev. Hemminga fører som sagt til eit lavt oksygennivå i svulsten, noko som gjer kreftcellene meir aggressive. Blant anna aukar dei danninga av HIF 1 alpha, eit protein som gjer cellene i stand til å kompensere for lave oksygennivå. Følgjeleg må også noko meir hemmast.

Vi har brukt cannabidiol, eit ikkje-psykoaktivt cannabinoid, til å nedregulere HIF 1 alpha i kreftcellene, noko som nettopp førte til hemming av kompensasjonsmekanismar. Endeleg har vi komme ein gangbar stad. For saman med anti-angiogen terapi hemma cannabidiol svulstvekst og hindra kreftcellene i å invadere friskt hjernevev i to dyremodellar av glioblastom. 

Våre data kan brukast til å utvikle nye kombinasjonsterapiar som vil kunne forbetre effektiviteten av behandling av pasientar med hjernesvulst.


Nina Obad, doktor
Nevrokirurgisk avdeling
Haukeland universitessjukehus  

Doktergradsarbeidet

Obad disputerte 17.10 2016 for pH. D graden ved Universitetet i Bergen. Avhandlingas tittel var “Tumor resistance to anti-angiogenic therapy: Mechanisms of action and new therapeutic approaches”. Doktorgradsarbeidet blei gjennomført ved Institutt for Biomedisin og K.G Jebsen Brain Tumor Research Centre, som har forskningsfokus på vondarta primære hjernesvulstar og spreiing.