
Det har vore knytt store forhåpningar til «anti-angiogen»
terapi som behandling for vondarta hjernekreft (glioblastom). Kva er så det?
Det er å "svelte" svulsten slik at den sluttar å vekse. Glioblastom
er nemleg svært angiogene svulstar: når kreftsvulsten veks stimulerer
kreftcellene til dannelse av nye blodkar til svulsten, prosessen kallast
angiogenese. Mange kreftsvulstar, inkludert vondarta hjernesvulstar, er nemleg
avhengig av tilstrekkelig tilførsel av oksygen og næringsstoff for å kunne vekse.
Ved å
hemme desse vekstfaktorane med spesifikke antistoff, skulle ein kunne hemme
angiogenesen. Det ble altså antatt at slik behandling kunne "svelte"
svulsten slik at den slutta å lage fleire blodkar. Flere fase 2 studier i
Europa og USA viste forlenga progresjonsfri overleving hos pasientar. Dessverre
har gjentatte fase 3 studier ikkje klart
å påvise ei forbetra totaloverleving hos pasientar med vondarta hjernesvulst
med bruk av angiogenesehemmande medisin.
Så me må gå eitt hakk vidare – å begripe og hindra
mekanismen som får kreftceller til å vekse sjølv om vekstmetoden tilsynelatande
er sett ut av spel.
Korleis vekst skjer
Kreftcellene frigjer forskjellige vekstfaktorar som igjen aukar danninga av nye blodkar ved at cellene som utgjer blodkarveggen deler seg. Desse såkalla endotelcellene deler seg hurtig og dannar mange, umodne blodkar som har lite effektiv tilførsel av oksygen og næringsstoff til kreftcellene. Sistnemna reagerer med å auke utskiljinga av vekstfremjande faktorar og du har ein negativ spiral.
Å svelte ein svolten svulst
Vi ønskjer med andre ord å finne kombinasjonsbehandlingar
som fungerer for denne pasientgruppa. For å klare dette må vi forstå kvifor glioblastom er
motstandsdyktige mot struping av oksygen.
Vi har tatt i bruk ein dyremodell og vist at svulstar fra
menneske som er implantert i rottehjernar utviklar motstand (resistens) mot
denne behandlinga ved faktisk å gjere seg uavhengig av oksygen, gjennom å endre
måten de omset energi på. Dette resulterer i ei forsuring av miljøet rundt
kreftcellene, som igjen stimulerer dei til å spre seg ytterlegare i friskt
hjernevev. Ved å analysere
energiomsetninga har vi identifisert fleire protein som aukar aktiviteten sin
etter behandling og set i gang kompensasjonsmekanismar i svulstane. Med andre
ord må vi gjere noko med energiomsetjinga.
Mindre aggressiv kreft
Med målretta terapi mot svulstens fluktruter i kombinasjon
med anti-angiogen terapi, har vi prøvd å hemme veksten av svulstane. Då må ein
kjenne ruta.
Når ein hemmer innveksten av blodkar til svulsten, endrar
den omsetjinga av sukker (glukose) for likevel å kunne vekse og flytte seg
gjennom friskt hjernevev. Hemminga
fører som sagt til eit lavt oksygennivå i svulsten, noko som gjer kreftcellene
meir aggressive. Blant anna aukar dei danninga av HIF 1 alpha, eit protein som
gjer cellene i stand til å kompensere for lave oksygennivå. Følgjeleg må også
noko meir hemmast.
Vi har
brukt cannabidiol, eit ikkje-psykoaktivt cannabinoid, til å nedregulere HIF 1
alpha i kreftcellene, noko som nettopp førte til hemming av
kompensasjonsmekanismar. Endeleg har vi komme ein gangbar stad. For saman med
anti-angiogen terapi hemma cannabidiol svulstvekst og hindra kreftcellene i å
invadere friskt hjernevev i to dyremodellar av glioblastom.
Våre data
kan brukast til å utvikle nye kombinasjonsterapiar som vil kunne forbetre
effektiviteten av behandling av pasientar med hjernesvulst.
Nina Obad, doktor
Nevrokirurgisk avdeling
Haukeland universitessjukehus
Doktergradsarbeidet
Obad disputerte 17.10 2016 for pH. D graden ved
Universitetet i Bergen. Avhandlingas
tittel var “Tumor resistance to anti-angiogenic therapy: Mechanisms of action
and new therapeutic approaches”. Doktorgradsarbeidet blei gjennomført ved Institutt
for Biomedisin og K.G Jebsen Brain Tumor Research Centre, som har forskningsfokus
på vondarta primære hjernesvulstar og spreiing.