Små steg i retning mindre blodkreft

Nanotunellar, tynne tunellar som leukemiceller kan kommunisere med kvarandre via, kan brukast både til transport av kreftframkallande protein og cellegift.

 

Kan denne tunellen hjelpe oss å betre forstå utviklinga av leukemi og betre forutseie behandlingsrespons i framtida?

Portrett Maria Omsland. Foto
Maria Omsland, PhD. Foto: Jan Kåre Wilhelmsen, UiB

Eg har forska på reguleringa av denne mekanismen - kan vi i fremtida bruke tunellen til vår fordel?

Nanotunell

Han blei oppdaga i 2004 og består av membran som omsluttar eit proteinskjellett og bind celler saman (1). Han kan brukast til å sende ulike cellekomponentar som mitokondrie, lysosomar, plasmamembran i tillegg til bakteriar og virus mellom celler (2,3). Nanotunellens funksjon, samt det molekylære maskineriet bak danninga av denne strukturen er fortsatt i stor grad uviss.

God og dårleg cellekommunikasjon

Å betre forståinga av korleis kommunikasjonen skjer mellom blodceller generelt og samanlikna med kommunikasjonen mellom leukemiceller spesielt, vil hjelpe oss å forstå danninga og utviklinga av leukemi, som igjen potensielt kan betre behandlinga av blodkreft.

Kreftceller er kjent for å kunne utnytte cellekommunikasjon til eigen gevinst, for eksempel ved å auke vekstframkallande signal som tillet kreftcellene å vekse. Beinmargen, som er hovedsetet for danninga av blodceller i vaksne, er eit organ avhengig av korrekt cellekommunikasjon for å kunne produsere rett type blodceller til rett tid. Ein relativt nyoppdaga type cellekommunikasjon er nanotunellen. Denne strukturen kan sende nyttige ting, men også dårlege ting som virus, men ei nærmare bestemming av funksjonen er enno ikkje gjort.

I dette doktergradsarbeidet har vi studert førekomsten av og den potensielle rolla til cellekommunikasjonstypen kalla nanotunell i tre ulike typer leukemi. Ved å inkludere tre ulike leukemiar i studien får ein ei breiare oversikt over hva funksjonen til nanotunellen kan vere.

Tre typar blodkreft

  • Akutt myelogen leukemi (AML) er ein heterogen blodkreft og rammar hovedsakleg eldre (4). 
  • Kronisk myelogen leukemi (KML) er ein blodkreft som blir forårsaka av danninga av fusjonsproteinet Bcr-Abl1 i blodcellene, men kan effektivt hemmast av spesifikke Bcr-Abl1 inhibitorar [hemmarar] (5). 
  • Den tredje typen leukemi undersøkt var Adult [vaksen] T-celle leukemi (ATL) som er ein blodkreft forårsaka av det humane retroviruset Human T-celle leukemi virus type-1 (HTLV-1) (6).

Ein struktur - fleire roller?

Resultat fra denne avhandlinga viser at:

  • Nanotunellene kan dannast av ulike typer leukemiceller, men at antalet kan variere avhengig av celletypen. 
  • Det blei vidare observert at nanotunellane kunne bli brukt for transport av kjemoterapi mellom leukemicellene (7). Dette kan vise seg å vere ein positiv effekt kor fleire leukemiceller kan motta kjemoterapi, men vil vere ugunstig hvis kjemoterapien blir sendt til friske celler. 
  • Cellegifta cytarabine, som er ein del av standardbehandling av AML, var i stand til å nedregulere nanotunelldanninga mellom AML cellene. Antalet nanotunellar kunne variere mellom ulike pasientar med AML. Det vil derfor vere interessant og videre undersøkje nanotunellen som potensiell biomarkør og vegleiar for behandlingsform i fremtid. Kan antalet nanotunellar før og etter behandling seie noko om korleis leukemipasienten vil respondere på terapien?
  • Cellegifta cytarabine var også i stand til å nedregulere virusproduksjonen og nanotunelldanninga i HTLV-1 infiserte celler. HTLV-1 infiserte celler kan utvikle seg til ATL, ei forhindring av både virusproduksjonen og virusspreiinga er viktig for å forhindre danninga av den aggressive leukemitypen ATL. 
  • Nanotunellane som knyt HTLV-1 infiserte celler med ikkje-infiserte celler kan innehalde virusprotein, nanotunellane kan derfor potensielt medverke i virusspreiing og utvikling av ATL. 
  • I KML fann vi ut at nanotunelldanninga var generelt lav, mens ulike typar Bcr-Abl1 hemmarar kunne setje i gang danninga av nanotunellane og auke kommunikasjonen mellom KML celler. Meir forsking må til for å betre forstå om denne auka kommunikasjonen har ein positiv effekt i KML behandlinga. 

Dette doktergradsarbeidet har vist oss at leukemicellene kan bruke nanotunellane til å spreie leukemiframkallande protein mellom seg så vel som å spreie leukemidempande cellegift. Framtidig forsking vil betre vise viktigheita av resultata i denne avhandlinga. Når vi har forstått korleis og ikkje minst kvifor nanotunellane blir danna, kan resultata bidra med viktige verktøy som kan hjelpe oss å bruke nanotunellen til vår fordel i framtida.


Maria Omsland, PhD

Avhandlingas tittel var «Investigation of the intercellular structure tunneling nanotube (TNT) in leukemia».

Litteraturliste

  1. Rustom et al, Nanotubular Highways for Intercellular Organelle Transport, Science (2004)
  2. Gerdes HH et al, Tunneling nanotubes, an emerging intercellular communication route in development, Mechanisms of Development (2013)
  3. Spees JL et al, Mitochondrial transfer between cells can rescue aerobic respiration Proc Natl Acad Sci U S A (2006)
  4. Estey E et al, Acute myeloid leukaemia, Lancet (2006)
  5. Apperley JF, Chronic myeloid leukaemia, Lancet (2015)
  6. Graham RL et al, Adult T-cell leukemia/lymphoma, Proc Bayl Univ Med Cent., (2014)
  7. Omsland M et al, Tunneling Nanotube (TNT) Formation Is Downregulated by Cytarabine and NF-κB Inhibition in Acute Myeloid Leukemia (AML), Oncotarget (2017)