I prosjektet mitt jobbar eg med ikkje-småcella lungekreft, og for å kunne svare på spørsmålet, har vi etablert ein modell der vi studerer kreftceller som har vore isolert frå pasientar. Ved å behandle cellene med dei samme medisinane/konvensjonell behandling som kreftpasientane får, kan vi direkte evaluere korleis dei/ho påverkar kreftcellene. Vi har funne at kreftcellenes metabolisme (måte å skaffe energi og biomateriale til å dele seg på), blir kraftig påverka og at forandringane gjer kreftcellenes metabolisme ekstra sårbar. Men - viss vi tilset medisinar som manipulerer metabolismen til kreftcellene ytterlegare, viser vi at vi klarer å ta knekken på kreftcellene.

I følge våre teoriar, vil vi i tillegg kunne vekkje immunforsvaret i pasientane med den samme strategien. Dersom vi kan vise at dette er tilfelle, trur vi at vi kan opne moglegheiter for ein ny behandlingsstrategi som reduserer risikoen for utvikling av motstandsdyktigheit hos kreftcellene i pasienten, og derfor kurere fleire kreftpasientar.

Her fylgjer ein meir inngåande presentasjon av prosjektet, kortversjonen fekk du over.
 
Vår arbeidshypotese er at vi kan resensitisere kreftceller til konvensjonell terapi ved å manipulere metabolismen, og dermed få bukt med det triste faktum at nokre kreftceller utviklar resistens mot behandling i nærmest alle tilfelle ved å sjå til fundamentale mekanismar. Vi har fokus på lungekrefttypen ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) og behandling av denne med erlotinib.

Utvikling av ikkje-småcella lungekreft

·NSCLC: Non-small cell lung cancer (ikke-småcellet lungekreft).
·EGFR; Epidermal growth factor receptor. Viktig i blant anna cellevekst. Ofte overaktiv i kreftceller.  Sentral i mange krefttypar.
·Mutasjonar (genetiske forandringar) kan føre til at EGFR signaleringa blir konstant og ikkje regulert, slik den er i normale celler.
·Erlotinib: eit lite molekyl som hemmar mutert EGFR, ein vekstfaktor som er sentral for NSCLC (erlotinibs egenskapar er svært effektive overfor kreftceller som er avhengig av EGFR). 
·>35% av pasientar med ikkje-småcellet lungekreft har mutasjonar i EGFR og kan derfor ha nytte av anti-EGFR behandling, slik som erlotinib.
·Mitokondriar: Cellens «kraftstasjon» og stressensor. Her blir det meste av cellas energi (ATP-adenosin trifosfat) laga. Frie radikaler dannast hovudsakleg her, og mitokondriane handterer dei også. Sentral i kontrollert celledød (apoptose).

Det er kjent at kreftceller som overlever behandling med kreftmedisinen erlotinib, kan forandre fysiske egenskaper. Forandringa er eit fenomen kjent også frå andre ting, for eksempel sårheling, og kallast for EMT (epitelial til mesenkymal transisjon). Forandringa gjer at kreftcellene kan «invadere» omliggjande vev og at dei blir beskytta mot stress, eksempelvis medisinsk behandling.

Vi har funne at kreftceller som gjennomgår EMT, reduserer bruken av kraftstasjonane sine, mitokondriane (sentrale i celledød og handtering av frie radikaler). Ein grunn kan vere at celler som har gjennomgått EMT, kanskje ikkje treng like mykje energi som før. Og vidare, sidan det allereie er vist at dei som har gjennomgått EMT er meir motstandsdyktige mot kreftterapi, kan denne forandringa i korleis dei bruker mitokondriane sine, vere ein del av cellenes beskyttelsesmekanisme og ei mogleg forklaring på kvifor dei er meir motstandsdyktige.

Krafttak mot kreft

Vi laga ein kreftcellemodell [involverer ikkje dyr, red.anm.] kor vi behandlar kreftceller som er sensitive for (det vil sei responderer bra på medisinen) erlotinib. Vi finn at dei fleste cellene dør, men etterkvart begynner nokre å vekse igjen, altså sjølv med behandling. Vi oppdaga at desse cellene har gjennomgått EMT og er/blir resistent for erlotinib.

Vi har funne bevis på at kreftcellas metabolisme er ulik før og etter utvikling av resistens mot erlotinib (i forhold til NSCLC iallfall), og det er ei etablert sanning at kreftcellas metabolisme er avgjerande i utvikling av terapiresistens. Men ikkje nok med det, for det kan tyde på at dei erlotinib-resistente cellene også har auka motstandsdyktigheit mot ein annan terapi - strålebehandling. For å studere dette strålar vi både dei celler som er sensitiv til erlotinib samt dei som er resistent, og utfører deretter målingar som kan forklare korleis metabolismens ulike fasett blir påverka av strålinga.

Vi nyttar ein etablert metode der vi kan måle korleis kreftceller tar opp og forbrenner næring. Dette gjerest ved å fange og måle mengda av eit produkt av forbrenninga, nærmare bestemt CO₂ molekyl. Ved bruk av denne metoden, kan vi betre forstå korleis mitokondriane, der forbrenninga føregår, verkar både under normale betingelsar og under stress som kreftbehandling. Funn så langt tyder på at omdanninga av næring til CO₂ er redusert i celler som er resistente mot erlotinib. Dette samsvarer med våre funn som viser at mitokondriefunksjonen er redusert etter utvikling av resistens mot erlotinib.

Når vi studerer cellenes metabolisme, har vi ei hypotese om at dei cellene som er resistente mot erlotinib handterer frie radikaler på ein meir effektiv måte. Store mengder av frie radikaler kan føre til celledød. Tidlegare studier frå gruppa vår, har vist at erlotinib-resistente celler i større grad unngår kontrollert celledød. Vi jobbar no med å vise om dette kan knytast opp mot cellenes handtering av frie radikaler.

Og, for å komma tilbake til det med stråling, så jobbar vi med å bevise at ein relevant grunn til at kreftceller er resistent mot strålebehandling, er at dei er meir kapable til å ta hand om frie radikaler. Danning av frie radikaler er ein kjent stråleeffekt, og vi påstår at dei cellene som har eit verktøy til å handtere frie radikaler, er best rusta til å overleve strålinga. Mitokondriane er som sagt sentrale både i kontrollert celledød og i produksjon og handtering av frie radikaler. Vi meiner vi på dette grunnlag nærmar oss ei forklaring på kvifor celler som er resistent mot erlotinib også er meir motstandsdyktige mot stråling.

Drahjelp av immunforsvaret?

Vår arbeidhypotese er som nemna at vi ved å manipulere sentrale metabolske egenskapar hos kreftcellene, kan resensitisere dei til konvensjonelle terapiformer. Dette har vi vist at er mogleg med å manipulere kreftcellas metabolisme. Det finst ulike strategiar og legemiddel/kjente kjemikalier for å oppnå dette. Nokre av desse kjemikaliane er også godkjent for bruk som både kosttilskot og behandling av nokre sjukdommar. Vi arbeider no med å finne den beste måten å manipulere kreftcellas metabolisme på, slik at ho blir mer sårbar mot konvensjonell behandling, inkludert erlotinib og andre EGFR-hemmarar, stråling og moglegens tradisjonelle cytostatika. Vi vil teste dette ut på ulike modellar slik at vi kan forsikre oss om at det ikkje skal ha uheldige konsekvensar for kroppen ellers. Tvert imot, håper og trur vi at ein tilleggseffekt av behandlingsstrategien vår vil fremje kroppens eige immunforsvar. Vi trur og håper at desse funna kan vere til nytte også for andre krefttypar og behandlingsformer. Behandling av cellemetabolisme regnes ofte for å være lite skadelig, og på dette grunnlag håper vi at behandlingsstrategien vi forskar på, kan komme til nytte innanfor et relativt kort tidsrom.

Phd Gro Vatne Røsland, postdokter ved Avdeling for kreftbehandling og medisinsk fysikk, Haukeland universitetssjukehus.

Prosjektet

Resultata er knytta til postdokterprosjektet mitt med tittelen «A study on cellular metabolism as potential driver of cancer therapy resistance». Phd kandidat Sissel Elisabeth Dyrstad (IBM, UiB) har bidratt til resultata som er oppnådd sålangt i prosjektet. Prof. Karl Johan Tronstad (IBM, UiB) og Prof. Olav Dahl (Avd. for kreftbehandling og medisinsk fysikk) fungerer som mentorar i prosjektet. Lenke til nyleg publisert arbeide frå denne gruppa: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31164982