Genetisk variasjon i brystsvulstar

Ny forsking viser at brystkreftsvulstar kan vere svært komplekse, og vere samansett av mange ulike populasjonar av kreftceller med ulike genendringar. Kunnskap om denne kompleksiteten vil i framtida bli viktig for å kunne gi best mogleg målretta behandling til kvar enkelt pasient.

 

Brystkreftsvulstar kan vere veldig forskjellige frå pasient til pasient, og innehalde ulike typar genendringar (mutasjonar). I tillegg har ein i mange år hatt haldepunkt for at det òg kan vere store ulikskapar (heterogenitet) internt blant kreftcellene i ein og same svulst; ein svulst kan såleis vere samansett av ulike populasjonar av kreftceller. Dette har det imidlertid vore vanskeleg å forske systematisk på; til no har forskinga på dette fenomenet i hovudsak vore avgrensa til enkeltfaktorar ein kan sjå på i mikroskopet. 

Med tanke på det store fokuset ein i dag har på molekylært målretta medikament (som tillegg til tradisjonell cellegift) innan framtidas kreftforsking og kreftbehandling, er det openbert at det er svært viktig å finne alle genendringar, og dermed potensielle mål for behandling, i kvar enkelt pasient. I lys av dette kan ulikskapar internt i ein svulst skape problem, ettersom ein vevsprøve tatt frå ein del av svulsten kan vise eitt mønster av genendrignar, medan andre kreftceller (som ikkje kom med i vevsprøven som vart analysert) kan ha andre genendringar, og oppføre seg forskjellig.

 Portrett Stian Knappskog. Foto
Stian Knappskog som her skriv om forskinga si.

Dei siste åra har det komme svært viktige teknologiske nyvinningar innan genforsking. Særleg har såkalla massiv parallell sekvensering («next generation sequencing») vore eit stort steg framover for kreftforskinga. Denne teknologien gjer det mogleg å kartlegge alle gen (heile arvematerialet) i eit menneske. Ved å nytte slik teknologi kan ein, ved å undersøke ein vevsprøve frå svulsten til ein kreftpasient og samanlikne genendringar med friskt vev frå same pasient (for eksempel ein blodprøve), finne alle genendringane som er til stades i vevsprøven. 

Nyleg har vi ved Mohn Kreftforskinglaboratorium på Haukeland universtetssjukehus designa og bidratt til ein større internasjonal studie, der målsettinga var å skaffe ei langt meir detaljert oversikt over graden av genetisk heterogenitet i brystkreft.* I denne studien bestod hovudmaterialet av innsamla vevsprøvar (biopsiar) frå 12 pasientar. Dette var pasientar med brystsvulstar, operert ved Haukeland. Frå kvar pasient vart 8 vevsprøvar tatt frå primærsvulsten, i følgje eit strengt førehandsdefinert kart, slik at ein kunne spore alle funn tilbake til eit bestemt område av svulsten. Deretter vart alle 8 vevsprøvane og ein blodprøve frå kva pasient analysert ved massiv parallell sekvensering. Dette gjorde det mulig for oss å få eit unikt og svært detaljert bilde av genetisk heterogenitet i kvar av dei undersøkte svulstane.

Mohn Kreftforskinglaboratorium

Deler av arbeidet i studien omtalt over, spring ut frå Mohn Kreftforskingslaboratorium. Dette laboratoriet er tilknytt kreftavdelinga på Haukeland, men har òg forskarar som er tilsette via Universitetet i Bergen. Laboratoriet er lokalisert i Laboratoriebygget og har fått namnet sitt etter ein donasjon frå Trond Mohn, via Bergen Medisinske Forskningsstiftelse. Laboratoriet har om lag 30 forskarar som jobbar med ulike problemstillingar innan kreft; mellom anna medfødde genetiske faktorar som påverkar risikoen for kreft, og genetiske endringar som gjer kreftceller resistente mot behandling. Meir informasjon kan ein finne på laboratoriet sine nettsider: www.haukeland.no/mohnlab

Oversikt over forskjellar 

Funna viser at brystkreftsvulstar, grovt sett, kan delast inn i tre ulike kategoriar:

  1. Nokre svulstar er i all hovudsak homogene. Dette er svulstar der vi fann dei same genendringane i alle prøvane som var tatt frå pasienten, og der genendringane i stor grad er til stades i same andel av analyserte DNA-molekyl. 
  2. Nokre svulstar er heterogene, men med klart geografisk adskilte kreftcellepopulasjonar. I slike svulstar fann vi  nokre genendringar som var til stades i alle prøvane, og som såleis er «historiske avtrykk» av tidlige kreftceller (tidleg i sjukdomsforløpet). I tillegg fann vi mutasjonar som var til stades i berre nokre av prøvane, men der dei prøvane som inneheldt dei same genendringane var geografiske nabo-prøvar.
  3. Nokre svulstar er heterogene med stor grad av infiltrerande vekst mellom dei ulike kreftcellepopulasjonane. I slike svulstar fann vi  (som i punkt 2) nokre genendringar som var til stades i alle prøvane («historiske avtrykk»). Dei genendringane vi elles fann, var til stades i prøvar som ikkje hadde noko særskilt forhold seg imellom med omsyn til geografisk lokalisering. Dette tyder på at desse svulstane er samansette av ulike kreftcellepopulasjonar som har eit meir intrikat vekstmønster der dei infiltrerer kvarandre. 

Heterogenitet internt i ein svulst, kan medføre praktiske problem med tanke på kor representativ ein vevsprøve er for ein heil svulst. I tillegg til dei reint praktiske utfordringane ved prøvetaking, er det klart at ulik grad av heterogenitet, hos ulike pasientar, potensielt kan påvirke prognose, og kor god effekt pasientar har av ulike behandlingsformer, men dette er forhold som ein foreløpig veit lite om, og som vil bli gjenstand for forsking i framtida. 

*Yates et al; artikkel publisert i Nature Medicine 2015.

Stian Knappskog
Seksjon for onkologi, Klinisk institutt 2, Universitetet i Bergen og Mohn Kreftforskingslaboratorium, Haukeland universitetssjukehus

(Fyrst publisert 07.09.2015.)

Utmerkingar

Knappskog vart i 2016 tildelt Falchs Juniorpris, der eit av vilkåra er at forskarane kan vise til at resultata deira er sett ut i livet. Norsk onkologisk forening deler årlig ut Ung Forsker Prisen, 2016 gjekk den til Knappskog og dei vektla også dei gode formidlingsevnene hans. Han har forska under paraplyen til Per Eystein Lønning, som og har skrive i Fotnoten.