Desse effektane blir synleggjort ved å analysere mellom anna dei interne prosessane i kvar kreftcelle, og korleis dei forandrar seg når pasienten tek medisin. Som først i vera har vi tatt i bruk eit nytt analyseapparat som vi har optimalisert for forsking på blodprøvar frå pasientar med kronisk myelogen leukemi (KML).

 

 
Før 2001 var færre enn 1/3 av pasientar med KML fortsatt i live 5 år etter diagnosetidspunktet. I dag nærmar den forventa levealderen seg den til friske individ takka vere nye medisinar.

Behandlinga av KML vart revolusjonert i 2001 då ein ny type effektiv tablett-behandling (Glivec) blei godkjend. Denne tablettbehandlinga er ein såkalla «tyrosin-kinase»-hemmar, som verkar spesifikt på BCR-ABL1 enzymet og hemmar funksjonen den har. BCR-ABL1, som er produktet av ein mutasjon, er både den grunnleggjande og drivande faktoren i KML (sjå faktaboks). Det er nettopp derfor denne tablettbehandlinga er spesielt effektiv. Nyare variantar har sidan blitt utvikla med utgangspunkt i Glivec, og fungerer på liknande måte.

 

Mutasjon

Kreftsjukdommen er eit resultat av ein genetisk defekt kor ein bit av arvemateriale frå kromosom 22 og 9 byter plass. Dette ble først skildra i 1960 av David Hungerford og Peter C. Newell i Philadelphia i USA. Derfor fikk eit lite og påfallande kromosom namnet «Philadelphia-kromosomet». Defekten fører til at BCR og ABL1 genane blir limt saman til eitt fusjonsgen, med namn BCR-ABL1. I cellene blir dette genet brukt som ei oppskrift for å byggje protein, og i dette tilfellet heiter proteinet også BCR-ABL1. Om dette proteinet oppstår i stamcellene ein finn i beinmargen, vil altså kreftsjukdommen KML utvikle seg i blodcellene. Når stamcellene som har Philadelphia kromosomet deler seg for å bli til dei modne celletypane vi finn i blodet vårt, blir denne defekten vidareført i arvematerialet. Pussig nok fører denne defekten, gjennom funksjonen til BCR-ABL1 proteinet, til at desse cellene deler seg meir hyppig, har auka overleving og kan motsetje seg celledød. Sakte men sikkert vil blodceller med Philadelphia kromosomet bli dominerande i pasientens blod.

 

 

Dagens medisinar kan faktisk vere ein endeleg kur for KML. Dessverre får berre om lag halvparten av pasientane ein så god respons (reduksjon i BCR-ABL1) at ein kan forsøksvis avslutte behandlinga. Av desse vil sjukdommen komme tilbake hjå om lag halvparten, slik at behandlinga må gjenopptas. Totalt vil om lag 80 % av pasientar med KML bruke medisinen livet ut. For mange er belastninga av bieffektane stor, spesielt i eit livslangt perspektiv.

Kan det tenkjast at ein kan finne ut kva pasientar som kjem til å oppleve ein optimal respons på medisinane, og mogelegvis seinare kan stoppe behandlinga utan at sjukdommen kjem tilbake? Kanskje ein kan auke andelen pasientar som har god nok respons slik at fleire kan avslutte behandlinga? I doktorgradsarbeidet prøvde eg og kollegaene mine å svare på desse spørsmåla ved å finne kjennemerke i celler som tidleg kan seie noko om effekten av medisinane.

Pionerarbeid i Bergen

For å føreseie behandlingsrespons brukte vi det relativt nye instrumentet massecytometer som kan gjere mange målingar på enkeltceller frå blodprøvar.

Massecytometer

Det er svært nøyaktig og kan måle kor mykje det er av opp mot 40 forskjellige protein og enzym på kvar enkelt celle, og dette kan det gjere på rundt 400 celler per sekund. Mengda av forskjellige protein og enzym som kan målast på kvar enkelt celle er ein dramatisk auke frå andre etablerte teknikkar.

 

 

Framskrittet i analysemetoden ligg i at ein kan måle mengda av svært mange protein på overflata og innsida av kvar kreftcelle. Som dei første i vera har vi utvikla eit analysepanel skreddarsydd for KML. Panelet var beståande av heile 36 forskjellige antistoff som blei brukt til å måle mengda av 36 forskjellige protein, på kvar celle. Blodprøvane tok vi frå pasientar i to internasjonale kliniske studiar, der også norske pasientar var med. Vi undersøkte millionar av celler og dette gjorde oss i stand til å kartleggje dei aller fleste sjuke og friske celletypar, og samstundes beskrive dei indre prosessane i kvar celle.

I den eine kliniske studia analyserte vi celler frå kvar enkelt pasient då dei starta på behandling. Vi ønska å finne tidlege kjenneteikn på kor godt pasienten responderte på behandlinga, eller meir presist kor stor reduksjonen i BCR-ABL1 blei. For å kunne prøve å avslutte behandlinga må pasientar oppnå ein tilstrekkeleg reduksjon i BCR-ABL1 etter behandling. Den andre kliniske studia undersøkte om ein kan auke andelen av pasientar med ein slik tilstrekkelig reduksjon i BCR-ABL1 ved å bytta behandlingsregime.

Ved å studere de indre prosessane i både sjuke og friske celler meiner vi å ha oppdaga kjennemerke som tidleg skiljer pasientar som opplever ein god respons frå dei som opplever ein dårleg. På denne måten trur vi at alternative variantar av medisinen, mogelegvis i kombinasjon med andre medikament, kan vurderast tidleg. 

Kronisk myelogen leukemi

KML er ein type blodkreft som rammar omtrent 50 personar i Noreg kvart år. Sjukdommen er noko vanlegare hos menn enn hos kvinner, og gjennomsnittleg alder ved diagnose er rundt 65 år. Dei fleste pasientar blir i dag diagnostisert med KML i ein tidleg fase av sjukdommen. Dette skjer gjennom rutinemessige medisinske undersøkingar før pasienten opplever tydelege symptom. Men, vanlege teikn på KML er blant anna forstørra milt med assosierte smerter, anemi og trøttleik.

 

Stein-Erik Gullaksen, PhD, forskar i gruppa ”Translational Molecular Imaging in Cancer”, Klinisk Institutt 2, Universitetet i Bergen 

 

Doktergradsarbeidet blei utført i Precision Oncology Research Group, Centre of Cancer Biomarkers (CCBIO), Klinisk Institutt 2, Universitetet i Bergen
saman med:
Jørn Skavland, PhD, Overingeniør, Klinisk Institutt 2, Universitetet i Bergen
Sonia Gavasso, PhD, Forskar, Klinisk Institutt 2, Universitetet i Bergen & Neuroimmunology Lab, Haukeland Universitetssjukehus
Bjørn Tore Gjertsen, Professor og Dr.med, Forskingsdirektør ved Haukeland Universitetssjukehus.

Dei kliniske studiane:
ENEST1st clinical trial: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01061177  
NordDuch009: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01866553