Forbetra behandling med og oppfølging etter gammakniv

Gammaknivsforskarar ved Haukeland kan no med 100 prosent sikkerheit peika ut ei gruppe pasientar som ikkje har reell vekst av hjernesvulst etter gammakniv og derfor ikkje treng ny behandling.
Portrett Bente Sandvei Skeie. Foto

Foto: Jan Kåre Wilhelmsen

Dei har og funne at hjernesvulst i rotter veks seinare når dei blir forbehandla med ein bestemt medisin før gammakniv, rottene lever lengre også, så no skal dette prøvast ut på pasientar.

Her fortel Bente Sandvei Skeie, MD, PhD, dokter og forskar ved Nevrokirurgisk avdeling, Haukeland universitetssjukehus, om gammaknivprosjektet.

Forskinga vår på hjernekreft er tredelt:

  1. Auke stråleeffekten på svulsten samtidig som stråleskaden på den friske delen av hjernen ikkje aukar tilsvarande eller reduseres. 
  2. Kartleggje pasientanes livskvalitet etter behandlinga. 
  3. Betre moglegheita til å skilje manglande effekt, det vil sei at svulsten veks, og forbigåande heving under pasientoppfølginga.

Gammaknivsbehandling

Haukeland universitetssjukehus har landsfunksjon på gammaknivsbehandling og denne ligg innunder Avdeling for kreftbehandling og medisinsk fysikk.

Det heiter gammakniv fordi strålebehandlinga blir like nøyaktig som når svulsten blir skjert ut med kniv, og skjer ved at behandlaren sender mange gamma-strålebuntar gjennom små hol i ein hjelm som er festa til pasientens hovud.

Ved å flytte hjelmen under behandlinga, kan vi med stor nøyaktighet stråle heile området vi ønskjer samtidig som det kjem lite stråling til den friske hjernen som omgir det sjuke vevet/svulsten, så det er lav risiko for biverknadar.

Strålebuntane kryssar kvarandre i eit avgrensa punkt der strålestyrken/dosen kan bli svært høg, mens det blir lite stråling utanfor punktet. Ein kan samanlikne dette med korleis ein kan tenne fyr ved å samle solstråler i eit lite punkt ved bruk av forstørrelsesglass. Vi får gitt ein svært høg dose der vi ønskjer det og éi behandling er tilstrekkeleg i motsetning til vanleg strålebehandling.*

Figur gammakniven

Prinsippet bak gammaknivsbehandling. Teikna av Håvard Teksle, sjukepleiar ved gammakniven.



 

Seinaste utvikling og mål

Vi behandlar stadig fleire pasientar med hjernekreft. Tradisjonelt har gammaknivsbehandling vore eit alternativ til kirurgi viss svulsten sit vanskeleg til og risikoen ved operasjon er stor, men begrensningar har blant anna vore størrelsen på og antalet svulstar. Dei seinare åra har det dog vore ei rask utvikling i bruken av gammakniv, spesielt for svulstar som har spreidd seg frå kreft andre stadar i kroppen (metastasar), f eks:


1.Antalet svulstar er ikkje lenger begrensande så lenge dei teknisk lar seg behandle. Det er vist betre livskvalitet og mindre biverknadar enn etter vanleg strålebehandling.

2.*Stadig større svulster kan behandlast ved at vi har begynt å behandle i fleire omgangar, oftast 2-3 med halve stråledosen som gis i ein omgang, eller 1/3 av han. Behandlinga er nærmast som ein mellomting mellom vanleg strålebehandling og gammakniv i ein omgang, som var regelen tidlegare.

3.Alle metastasar som blir fjerna med operasjon, bør ha tilleggsbehandling med stråling grunna høg risiko for at svulsten kjem tilbake i det opererte området. Tidlegare gav vi vanleg strålebehandling til heile hjernen, mens no anbefaler vi istaden gammaknivsbehandling tilsvarande det området svulsten sat i før operasjonen. Dette er fordi biverknadar har vist seg å vere mykje mindre enn etter vanleg strålebehandling.   

4.Det er studier som tyder på at ein lav dose med gammakniv til svulsten før operasjon er betre enn stråling etter operasjon, men dette er ikkje endeleg avklart.

Våre studier viser god effekt av gammaknivsbehandling på kreftsvulstar som har spreidd seg frå lunge1, føflekk6, nyre, tarm5, og på svulstar som har oppstått i hjernen 2,4. Effekten og biverknadane av gammakniv utviklar seg over tid, så gjentatte MR-kontrollar over år er derfor nødvendig for å vurdere det endelege resultatet. Målet er at kreftsvulsten skal stoppe å vekse.

Auking av stråleeffekten selektivt på hjernesvulsten

Sjølv om kreftsvulsten er meir følsam for stråling enn ein frisk hjerne (fordi han veks, mens hjernen jo er utvoksen), beskyttar han seg så godt han kan. Vi ønskjer å motverke svulstens forsvarsmekanismar og derved gjøre han endå meir følsam for gamma. Den eine metoden vi bruker involverer drugrepurposing. I laboratoriet har vi vist at salazopyrin8 (ein medisin brukt mot tarmsjukdom og leddgikt) nettopp hemmar ein av desse forsvarsmekanismane. Når vi forbehandlar rotter med hjernekreft i tre dagar før gammaknivsstråling7, fører nemleg medisinen til at svulstane veks langsamare og rottene lever betydeleg lengre enn viss dei ikkje får salazopyrin. På grunnlag av desse oppmuntrande resultata søkjer vi no om å få prøve ut medikamentet på pasientar her i Bergen.

MR bilde

MR bilda øvst i figuren viser betydeleg mindre auking i svulststørrelsen to veker etter gammaknivsbehandling for rotter som er forbehandla i tre dager med salazopyrin (SAS+GKRS) i forhold til berre gammakniv (GKRS), berre salazopyrin (SAS) og inga behandling (Control). Dei raude linjene viser forlenga overleving og redusert svulstauke for rotter behandla med salazopyrin før gammaknivsbehandling samanlikna med dei tre andre gruppene.

I den same dyremodellen testar vi no ut to andre metodar. Den eine hender under sjølve strålinga ved å auke oksygentilførselen som igjen auker stråleskaden, den andre verkar etter strålinga ved å sørgje for at svulstcellene dør av stråleskaden. Svulsten har nemleg kodar i arvestoffet (DNA) som gjer at enkelte celler lever vidare sjølv om dei er svært skada av strålinga. Medikamentet vi testar ut, hemmar denne mekanismen og vi trur at dette kan auke andelen kreftceller som dør av gammaknivsbehandlinga.

Samarbeid med USA

I eit samarbeid med The Feinstein Institute for Medical Research, New York, USA, prøver vi i laboratoriet ut ulike medikament som skal dempe stråleskade på normal hjerne. Det ultimate målet er å finne eit medikament som både auker stråleskaden på kreftsvulsten samtidig som det hemmar skaden på frisk hjerne.

 

Å skilje tilbakefall frå forbigåande strålereaksjon

I tillegg til det overordna målet om å stoppe tumorvekst, ynskjer me å betre oppfølginga av pasientar. Underforstått er delmålet å unngå ny behandling dersom det ikkje er nødvendig. Oftast held svulsten seg uendra eller reduseres i størrelse over tid etter gammaknivsbehandlinga, men – svulstar kan hovne opp forbigående, noko som kan vere vanskeleg å skilje frå manglande effekt av behandlinga. 

Vi har vist at hjernesvulstar behandla i gammakniven reagerer på fire ulike måtar: 1) svulstane krympar meir for kvar kontroll, 2) svulstane krympar i starten for så å begynne å vekse igjen, 3) svulstane hovnar opp forbigående før dei stabiliserer seg/krympar og 4) svulstane fortset å vekse.

Figur. Dei fire prinsipielle måtane hjernesvulstar reagerer på etter gammaknivsbehandling.

Dei fire prinsipielle måtane hjernesvulstar reagerer på etter gammaknivsbehandling. Grøn linje: kontinuerleg reduksjon i størrelse, Blå linje: forbigåande heving, Oransje linje: vekst etter forbigåande effekt og Raud linje: vekst.

Det er type 2 og 3 som er vanskeleg å skilje sikkert på MR og PET fyrste gongen ein ser at svulstvolumet aukar. Usikkerheita endar ofte med at pasienten må vente på neste kontroll for å få klarheit i dette, og problemet er at for nokre pasientar kan dette bety forsinka behandling. Vi analyserer no ulike MR-sekvensar og planlegg ein PET-studie for finne eit verktøy som kan skilje desse. 

Faktisk har vi identifisert fire faktorar som med ulik grad av sikkerheit, men jamt over ganske stor, kan avklare om det dreier seg om vekst eller ei forbigående heving. Ut frå desse faktorane (som praktisk nok allereie er registrert ved behandlinga, nærmare bestemt type kreft, tidligere strålebehandling, svulststørrelse og kor godt svulsten blei gammastrålt), har vi laga ein enkel score eller gradsystem frå 0-5. Alle pasientar med grad 0 eller 1 hadde forbigående heving. Det er få ting i medisinen som er 100 %, men grad 0 og 1 er det i vårt materiale. Scoren er derfor tilstrekkeleg for desse pasientane og vi kan unngå ekstra biletundersøking som PET eller rask MR-kontroll for å avklare dette. Pasientar med grad 2-5 hadde derimot med aukande sannsynlegheit vekst av svulsten. Scoren kan bli eit enkelt og nyttig verktøy i den kliniske kvardagen for å peike ut dei pasientar som bør vurderast raskt for ny behandling. Vi skal leggje fram denne scoren ved den årlege hjernekreftkonferansen SNO i USA i år.

Avslutning

Det er veldig spennande å vere med på eit prosjekt der laboratorieforsking utelukkande utført her i Bergen no ser ut til å resultere i ein pasientretta studie. Håpet er at dette til slutt gir grunnlag for ei ny og meir effektiv behandling av hjernekreftpasientar utan at dette går på bekostning av pasientanes livskvalitet. Forskingsresultatane våre har blitt lagt merke til internasjonalt og vi er for andre gong invitert til å undervise om temaet på årsmøtet for europeisk nevrokirurgisk forening.

Doktergrad og notar

Doktergradsprosjekt 2014: ”Gamma Knife Surgery for Intracranial Tumours – Clinical and Experimental studies” og Postdokterprosjekt 2016: “Gamma Knife Surgery for Brain Cancer – Radiosensitizers and Imaging techniques to improve treatment Efficacy - Experimental and Clinical research”. Prosjekta blir utført i samarbeid med Per Øyvind Enger, professor ved institutt for Biomedisin UiB og nevrokirurg ved Stavanger universitetssjukehus.

1.Bragstad S, Flatebo M, Natvig GK, Eide GE, Skeie GO, Behbahani M, et al: Predictors of quality of life and survival following Gamma Knife surgery for lung cancer brain metastases: a prospective study. J Neurosurg:1-13, 2017
2.Dodoo E, Huffmann B, Peredo I, Grinaker H, Sinclair G, Machinis T, et al: Increased survival using delayed gamma knife radiosurgery for recurrent high-grade glioma: a feasibility study. World Neurosurg 82:e623-632, 2014
3.Skeie BS, Eide GE, Flatebo M, Heggdal JI, Larsen E, Bragstad S, et al: Quality of life is maintained using Gamma Knife radiosurgery: a prospective study of a brain metastases patient cohort. J Neurosurg 126:708-725, 2017
4.Skeie BS, Enger PO, Brogger J, Ganz JC, Thorsen F, Heggdal JI, et al: gamma knife surgery versus reoperation for recurrent glioblastoma multiforme. World Neurosurg 78:658-669, 2012
5.Skeie BS, Enger PO, Ganz JC, Skeie GO, Parr E, Hatteland S, et al: Gamma knife surgery of colorectal brain metastases: a high prescription dose of 25 Gy may improve growth control. World Neurosurg 79:525-536, 2013
6.Skeie BS, Skeie GO, Enger PO, Ganz JC, Heggdal JI, Ystevik B, et al: Gamma knife surgery in brain melanomas: absence of extracranial metastases and tumor volume strongest indicators of prolonged survival. World Neurosurg 75:684-691; discussion 598-603, 2011
7.Skeie BS, Wang J, Dodoo E, Heggdal JI, Gronli J, Sleire L, et al: Gamma knife surgery as monotherapy with clinically relevant doses prolongs survival in a human GBM xenograft model. Biomed Res Int 2013:139674, 2013
8.Sleire L, Skeie BS, Netland IA, Forde HE, Dodoo E, Selheim F, et al: Drug repurposing: sulfasalazine sensitizes gliomas to gamma knife radiosurgery by blocking cystine uptake through system Xc, leading to glutathione depletion. Oncogene, 2015